Biological Psychiatry: 基於維度與類別的自閉症異質性混和分析模型
- 2020 年 3 月 5 日
- 筆記
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自閉症譜系障礙（ASD）的異質性阻礙了生物標誌物的研究發展，因此促進子類型化工作是極為必要的。大多數子類型研究將ASD病人劃分為非重疊（即直接分類）亞組。 但是，ASD病人之間的連續變化表明需要維度方法的參與來對ASD的亞型進行表達。
貝葉斯模型被用來將ASD個體的靜息態功能連接（RSFC）分解為多種異常的RSFC模式，即分類亞型，我們可以用「因素」來對這些亞型進行分解。重要的是，該模型允許每個人不同程度地表達一個或多個因素（維度類型）。該研究被試來源於兩個多人資料庫中的306名ASD（5.2-57歲）。事後分析計算了分類與癥狀和人口統計學之間的相關。
分析產生了具有可分離的可解釋全腦低於（hypo，後文全部譯為「低連通性」）和高於（hyper，超連通性）對照組RSFC模式的三個因素。絕大多數ASD患者呈現多種（分類）因素，暗示了個體內亞型的重疊。所有因素均呈現異常的默認網路RSFC，但是方向性（指的是低或高RSFC連接模式，而不是網路連接的方向）不同的模式在因素之間存在差異。因素1與核心ASD癥狀有關。 因素1和2與不同的共病癥狀相關。年齡較大的男性被試優先表達因素3。在對照分析中，各個因素之間並無顯著差異並且與智商或頭動無關。
研究發現，在可分離的全腦RSFC模式中，行為和人口統計資料與兩個因素顯著相關。跨因素的異構的默認網路中低和高的RSFC連接可能解釋了先前報告的不一致之處。由於ASD癥狀的異質性，找出區分核心ASD和共病癥狀的因素被公認很難實現。這些因素在不同程度的ASD患者中共同表達，這表明對ASD的異質性從範疇和維度視角進行分析是正確的。
關鍵詞：ASD異質性，貝葉斯建模，行為缺陷，默認網路，表型，靜息態功能連通性
介紹：
自閉症患者之間存在高度異質性（ASD），包括核心ASD癥狀，認知能力，共病情況，大腦非典型性和遺傳表達。因此，研究者在定義ASD亞型方面遇到了極大的挑戰。大多數研究專註於行為或認知特徵的變異性。新近的研究專註於大腦特徵的研究。在這裡，作者使用貝葉斯模型將自閉症患者的全腦靜息態功能連接（RSFC）模式分解為低和超RSFC模式，作者將能夠解釋這兩種模式的連續因素稱為「因素」（圖1A）。這種方法允許個人表達在一個或更多因素（分類亞型）的不同水平（連續）上的體現，這種方法可能協調了ASD異質性的維度和分類模型。
這種方法是出於兩個重要的考慮。
首先，以前大多數的ASD亞型研究假定每個患者都分屬於（分類）一個亞型。然而，ASD「頻譜」一詞表明患者之間存在連續變化。ASD多個癥狀領域的表達水平存在差異。同時，遺傳學的證據和神經生物學研究表明，自閉症是由多條通路的因素共同導致的。因此，ASD個體差異可能反映多種因素及相關機制在表達程度上的差異。這些觀察共同催生了ASD亞型的整合（mosaic）表示的方法，這一方法包含分類和維度特徵（圖1A）。該模型允許每個ASD患者都表達不止一種因素。例如，一個的ASD患者的低和超RSFC模式可能由90％的因素1及 10％的因素2解釋，而另一個自閉症患者可以用40％的因素1和60％的因素2解釋。
第二，早期靜息態功能磁共振（rs-fMRI）研究支援ASD作為一種非連續的綜合征。
儘管這些早期研究集中於中小樣本的先驗區域或感興趣的網路，但更多最近對大樣本的全腦研究表明，ASD患者的功能障礙與多個加工過程相關的多個功能網路受損。更重要的是，最近的研究調和了先前不一致的研究發現，發現ASD低連通性或超連通性兩種模式共存或各自影響不同的功能迴路。儘管如此，這些研究還是依靠傳統病例對照分析，可能會由於ASD異質性或抽樣偏差而忽視少表達的RSFC模式。因此，在本次研究中，研究者試圖對ASD功能障礙的性質和空間範圍進行詳細表徵，從而能夠解釋ASD患者之間的異質性。
為了解決這些問題並用全腦低連通性和超連通性的不同模式估計潛在的ASD因素，作者合併了2個多人站點的rs-fMRI資料庫中的自閉症腦成像數據，包括第二批（ABIDE-II）資料庫和神經遺傳學與發展研究庫（GENDAAR）。 進行事後分析檢查跨因素的常見和獨特的異常RSFC模式。此外，對三個潛在因素與行為和人口學資料的多個變數進行典型相關分析去檢測多個表型資訊，以捕獲ASD的複雜性。
方法和材料：
本文的分析分4個步驟進行（圖1B）。第一步，確定潛在的ASD因素，作者將貝葉斯模型（圖1A）應用於包含ABIDE-II和GENDAAR的組合數據集。使用這個組合數據集最大化用於MRI及非腦影像表型數據的樣本量。第二步，檢查了潛在因素與ASD患者表型之間的關係（即人口統計學或行為癥狀）。第三步，進行控制分析以確保結果的魯棒性。最後，利用了另一個獨立的數據集，ABIDE第一版（ABIDE-I），以探索病例對照分析的缺點——即不能解決ASD的異質性。這項工作的程式碼可公開獲取。
圖1.本研究中的貝葉斯模型和分析概述
（A）自閉症譜系障礙（ASD）被試的貝葉斯模型，潛在因素和靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）。該模型假設每個患有ASD的被試都表達一個或多個潛在因素，並且每個因素都與低連通和超連通的獨特但可能重疊的表達。通過靜息態功能連接（RSFC）和預定義數量的被試因素K估計模型概率
被試表示潛在因素，即被試的因素構成或Pr（FactorjParticipant），以及每個因素預期與之相關的低和高-RSFC模式，即特定於因素的低和高RSFC模式（RSFC模式jFactor）。
（B）首先使用the Autism Brain Imaging Data Exchange second release and Gender Explorations of Neurogenetics and Development to Advance Autism Research (ABIDE II1GENDAAR) 兩個資料庫識別自閉症潛在的ASD因素。由於不同站點的數據沒有一套統一的表型，因此根據表型的不同，樣本量也不同。此外，使用ABIDEII1GENDAAR樣本進行了幾次控制分析，以確保潛在因素的魯棒性。
（C）將全腦分為400個皮質節點。顏色基於17個網路分配廣泛用於rs-fMRI。 17網路分為8組（顳頂網路，默認，控制，邊緣，突顯/腹側注意[Sal / VentAttn]，背側注意[DorsAttn]，運動感覺網路[SomMot]和視覺網路）。
（D）19個皮層下感興趣區域（ROI）
被試：
對來自ABIDE和GENDAAR資料庫的MRI數據進行分析。 所有MRI數據均經過預處理和品質控制。 最終，來自ABIDE-II的242名自閉症患者（ASD）和276名神經性典型患者（NT），與來自GENDAAR的64位ASD患者和72位NT患者用於主要分析。來自ABIDE-I的166名ASD患者和150名NT被試的獨立樣本是用於二次分析。年齡，性別和頭動在每個站點中的ASD和NT被試之間進行匹配。表1總結了被試特徵。
表一來自ABIDE-II和GENDAAR混合樣本中被試的特徵和行為數據
MRI預處理
神經影像數據是使用序列處理方式（見補充詳細方法）。 在這裡，簡要概述該過程。rs-fMRI數據經過時間層校正，頭動校正，與結構像對齊。使用fsl_motion_outliers計算逐幀位移和體素差分訊號方差。對不符合標準的影像進行刪除。
對18個協變數進行回歸，其中包括6個頭動參數，平均腦脊液訊號，平均白質訊號，全局訊號及其時間差異值。被刪失的幀計算係數並未進行回歸。使用最小二乘頻譜估計來將數據插值到檢查幀。應用了全局訊號回歸（GSR）來消除運動相關和呼吸的影響。最近的工作表明，GSR增加了行為與RSFC之間的關聯。儘管如此，本文還是使用GSR的替代方法進行了控制分析（請參閱控制分析）。 最後，數據進行了帶通濾波（0.009 Hz≤f≤0.08 Hz），投影到FreeSurferfsaverage6表面空間，用6毫米平滑內核，然後降取樣到FreeSurfer fsaverage5上。
靜息態功能連接
使用包含400個皮質分隔區域作為感興趣區域（ROI）（圖1C）和包含19個皮質下ROI的皮質下分割（圖1D）。RSFC（皮爾遜相關係數）是在419個大腦ROI的平均時間序列，每個被試生成419×419 RSFC矩陣。使用一般線性模型（GLM）從RSFC中對被試的年齡，性別，頭部運動[平均的frame-wise位移]以及文化差異進行回歸。而後對ASD患者和其對照組的功能連接的上三角（矩陣是對稱的）進行比較並z值化，Z值大於（或者小於）0分別代表了相對於NT組被試而言，較高連通性或（或較低連通性）。
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ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中的潛在因素
使用ABIDE-II+GENDAAR合併數據集識別潛在的ASD因素。 應用了貝葉斯模型（圖1A）來分析ASD被試RSFCz標準化後數據中的潛在因素。該模型是一種貝葉斯模型，之前用來發現潛伏的阿爾茨海默氏病的致病因素和執行認知任務的潛在成分。它假設每個ASD的個人表達與一個或多個與高/低RSFC模式的潛在因素相關。給定RSFC數據以及被試定義的因素數K，可以估算每個被試的因素構成，即被試表達潛在因素的概率，表示為Pr（FactorlParticipant）; 以及對超或低RSFC模式的因素特異性，表示為E（RSFCpatternlFactor）。請參閱補充方法。
估計出2到4個潛在因素。2和3個因素時，估計式相當穩定，4個因素時不穩定（補充圖S1）。因此，沒有考慮更多因素。此外，兩因素估算在對照分析中並不一致（請參閱對照分析），因此在隨後的研究中著重於三因素估計。估計高和低RSFC模式特定因素的置信區間，通過bootstrapping程式實現（見補充方法）。為了減少多重比較，在得到Z分數之前，對17個網路及皮層下結構的內部和之間的ROI一一對應，產生18×18矩陣，對特定因素高或低RSFC模式進行均值化處理，（圖1C，D），然後計算z得分。將z得分轉換為p值，並使用FDR矯正（q，.05）及其他方法進行測試。
被試特徵和ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中的潛在因素之間的相關
使用單獨的GLM模型（或二進位邏輯回歸）對ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中被試的因素組成和人口學特點（年齡，性別，總智商和頭動）進行分析並計算相關關係。 對於每個GLM或邏輯回歸，將被試特徵和因素組成分別視為因變數和自變數（補充方法）。
行為癥狀與ABIDE-II+GENDAAR合併數據集潛在因素之間的相關
因為ABIDE-II和GENDAAR組合樣本包含跨獨立站點的數據集，因此不是所有的被試都收集了相同的行為指標 （補充表S3）。 如果考慮所有的行為數據，只有7名被試符合要求。因此，將可用的行為評分分為5 組以最大化每個組中的被試數量。 例如，將社交反應量表自閉症矯正量表（SRS）和重複行為量表 6個分量表（RBS-R6）分組在一起，因為它們都評估的是限制和重複行為（RRB）。
然後，通過典型相關分析（CCA，典型相關分析是研究兩組變數相關關係的一種多元統計方法。要研究兩組變數之間的相關關係，有兩種方法：一、列出一張表，就像研究協方差矩陣一樣，這張表中包含兩組變數任意兩個變數之間的相關關係。然後，就基於這張相關係數表進行分析。 二、像主成份分析pca一樣，在每一組變數中，都選取若干綜合指標，這些綜合指標是由變數線性組合而成。通過研究兩組綜合指標之間的關係來研究變數之間的線性關係），嘗試在每組行為評分和每個因素負荷之間計算相關值，即Pr（FactorlParticipant），三因素模型的情況下，總共進行了15個CCA分析（補充方法）。通過CCA，尋求找到行為得分的最佳線性組合，這種組合方式能夠實現與因素負荷最大程度的相關。在進行CCA分析之前，將年齡，性別，頭動和背景（站點）資訊從行為評分和因素負荷中進行回歸。使用10,000次置換檢驗來顯示不同背景（站點）資訊的統計顯著性。使用FDR進行多重比較矯正（q<.05）（補充方法）。
基於ABIDE-II+GENDAAR合併數據集的對照分析
首先，為了確保預處理策略的魯棒性，使用CompCor方法代替GSR（即全腦訊號回歸）進行數據預處理，並進行了相同的貝葉斯模型分析。其次，應用k均值聚類到ASD被試的z標準化RSFC數據，以確保分析研究策略（kmeans與Bayesian模型）的穩健性。 第三，比較經k均值聚類分析的行為數據與潛在因素之間的相關關係。第四，將306名ASD被試隨機分為2組（補充表S5）並單獨估計每個組中的潛在因素。第五，刪除了4個小樣本並重新估計了潛在因素。 最後，刪除了12位接受藥物治療的NT組被試，並重新估計了潛在因素。有關詳細資訊，請參見補充方法。
在ABIDE-I樣本中分析傳統病例對照組分析的缺點
為了探索案例控制分析的弊端，從ABIDE-I數據集中選取了166名ASD患者和150名NT被試（補充表S1），使用從ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中估計得到的潛在因素來推斷他們的因素構成。通過這種因素推斷，將這些被試分入這三個子組中其中一個，然後進行組間分析。這個分組違反了本次混合維度分類方法的精神，但卻是為了與傳統的病例對照分析進行比較是必要的。為了確保穩定性，實驗了兩種不同的分配被試標準（補充表S6和S7）。 計算每個ASD子組與人口統計學匹配的NT組之間RSFC的差異，並與傳統的病例對照分析相比較。有關詳細資訊，請參見補充方法。
結果：
可分離的低和高RSFC模式的潛在ASD因素
對ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中306名ASD被試應用了貝葉斯模型分析（圖1A）。 重要模型參數是潛在因素的數量K。K分別為2、3和4。4因素模型不穩定，因此沒有探索更多因素。另一方面，兩因素模型對預處理策略很敏感。 因此，本文專註於三因素解決方案。
包含400個皮質和19個皮質下ROI（圖1C，D）中的3個特定因素的低和高RSFC模式顯示在圖2A（無閾值），圖2B（具有統計意義）中。圖2C顯示的是在17個網路及皮層下結構內部和之間的做完平均的顯著的RSFC模式網路。因素1與ASD的低連通性區域（圖2中的藍色）相關，出現在知覺-運動網路之內和之間（感知運動A/B，視覺A / B，突顯/腹側注意A，背側注意A/B）。相比之下，與ASD相關的感覺運動網路之間的超連通性（圖2中的紅色）出現在知覺運動和相關網路（默認網路，控制，突顯/腹側注意B）之間，以及軀體運動與皮質下區域（尾狀和丘腦）之間。
因素2與低和高RSFC的相關情況幾乎與因素1相反（r = 2.57），但具有細微的偏差。例如，默認網路下的區域網路A和B在因素2中高度超連接，但僅在因素1中弱連通。類似地，軀體運動網路和尾狀體之間在因素1中超連通，但在因素2中未表現出任何非典型連接特徵。因素3的特徵是低高RSFC的複雜模式。例如，在視覺和軀體運動網路之間存在超連通性。也有強的連通性出現在默認網路A和B以及視覺區域網路之間。從以上的分析可以看出，ASD的RSFC異質性可以分離為三個不同的因素，這三個因素在17個網路中表現出不同的連接模式。
圖2 貝葉斯模型分離的三個因素
注釋：A為與每個因素相關的超或低靜息態功能連接(未閾值化)模式。暖色（紅色）表示超連通性(相對於神經典型組即對照組的連通性)，冷色（藍色）表示低連通性(相對於神經典型組的連通性)。B為具有統計學意義的超/低靜息態功能連接模式與每個因素相關。C與每個因素相關的超/低靜息態連接的顯著模式，在網路內部和網路之間取平均值。
ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中自閉症患者的因素組成
圖3顯示了ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中自閉症患者的因素組成。絕大多數被試呈現多個潛在因素而不是單個因素。沒有單個數據點主要顯示單一因素，表明潛在因素不是由站點差異驅動的。
圖3.ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中被試的因素構成。
注釋：每個被試對應一個點，位置（以重心坐標表示）表示因素組成，即Pr（FactorlParticipant）。三角形的三個點表示純因素，點越靠近拐角表示這個被試的成分越由這個因素構成。大多數點距離角落較遠，表明自閉症患者表達了多種因素。
默認網路呈跨三因素的異常連通性
為了檢查各因素之間共享的低連通和超連通RSFC模式，對具有顯著z得分（圖2C）的網路內和網路間模組進行了二值化處理（忽略異常的方向性），並跨三個因素將它們相加（圖4A）。 另外，將在整個過程中顯著的低和超RSFC模式的絕對值相加以獲得（圖2B）跨因素常見的低RSFC和高RSFC模式頻譜（圖4B）。
默認網路A和B連接模式變化顯著，以及默認網路和感覺-運動網路之間的連接模式改變同樣顯著（感知運動A，突顯/腹側注意A，背側注意B）。此外，顯著/腹側注意網路A，在背側注意網路內部及軀體運動與控制網路B之間的高或低連通性在這些因素中也很常見。
最後，圖4C顯示了通過求和圖4B的行獲得的ROI的參與的強度。默認網路的參與顯著。非典型的默認網路連接存在於所有因素中，但方向是不一致的。 例如，因素2表現出超連通性在默認網路中，而因素1和3出現了低連通性（圖2B）。
圖4.涉及所有三個因素的低和超靜息態功能連接（RSFC）模式
ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中所有潛在因素的被試特徵
使用GLM（或Logistic回歸）調查ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中ASD患者的特徵（即年齡，性別，智商，頭動）在不同的因素間是否存在差異。相對於因素2，因素3男性被試的優先順序較高。與因素1和2相比，因素3也與年齡較大的被試更為相關。在各個因素上不存在智商或頭動的差異。
潛在因素與行為癥狀的關係
為了檢查ABIDE-II+GENDAAR合併數據集中ASD患者潛在因素與行為癥狀之間的關聯，在每個因素負荷量與每組行為評分之間進行了CCA分析（請參見方法和材料）。 五個CCA分析結果在FDR校正後有效（q<.05）（圖5）。 較高的分數表示較差的癥狀，因此正值表示該因素的較高負荷是與更大的損害相關。 因素1同較差的得分相關，包括重複性呆板行為（r = .54，p = .002）（圖5A），社交缺陷（r = .27，p = .004）（圖5B），以及情緒問題（r = .35，p = .02）（圖5C）。 因素2與較差的外化問題（r = .35，p = .02）（圖5D）和執行功能障礙（r = .33，p = .02）（圖5E）均存在相關。 因素3與任何行為癥狀之間不存在相關。這說明，由RSFC分離出的因素1和因素2對ASD患者行為缺陷是有解釋力的。
圖5.第一和第二個潛在自閉症譜系疾病因素與不同行為缺陷的相關
典型相關分析（CCA）在每個因素的負載與5個行為評分組之間的關係揭示了因素1和2與明顯的行為缺陷有關。五組CCA在FDR多種比較矯正後依然顯著（q<.05）。
（A）因素1和由社會反應量表自閉症次量表和重複性行為量表–修訂版6分量表得到的限制和重複行為得分的相關。
（B）因素1和由「社會反應能力量表」分量表（不包括「社會反應」響應量表自閉症的行為方式）測得的社會反應能力之間的相關。
（C）兒童行為檢查表測量的因素1與共病心理病理學之間的關聯（年齡介於6到18歲之間）。
( D）因素2和共病的心理病理學（由6至18歲兒童規模的兒童行為清單組成）之間的關聯。
（E）因素2與行為評估量表衡量的功能執行功能的相關。條形圖顯示每個行為之間的皮爾遜相關性得分和CCA行為負荷。正相關表明該因素的較高負荷與更大的損害相關。散點圖顯示CCA行為評分之間的關係負荷和CCA自閉症譜系障礙因素的載荷，其中每個點代表被試自閉症譜系障礙。因素1與不良的限制性和重複性行為相關，與社交缺陷和情感問題相關，而因素2是與更嚴重的外部化問題執行功能障礙相關。
病例對照分析
在這裡，作者總結了病例對照分析的結果（請參見補充結果以獲取更多詳細資訊,見補充方法，可添加微訊號siyingyxf或19962074063獲取）。首先，無論使用哪種處理（GSR或CompCor），因素1和2的分析結果同三因素模型中結果相似，但因素3並不相同。但是，無論是GSR還是CompCor處理，所有三個因素的分析結果（在使用GSR進行的初步分析中估計）（圖2）是類似於從k均值獲得的聚類結果（補充表S9）。因此，總體而言，因素1和2在預處理和分析策略方面相對穩定，因素3則不穩定。
與潛在因素相比，k-均值聚類呈現相似但較弱的行為相關，表明混合維度分類模型的潛在優勢。來自分開的小樣本的分析結果與原始因素相似，並且彼此之間類似（補充表S10）。最後，刪除4個小樣本或者NT用藥的被試之後，因素與行為表現之間仍然呈高相似性。
傳統案例對照分析的效應較小並且忽略了與ASD相關的重要RSFC相關
探索傳統案例對照分析的潛在弊端，作者計算了來自ABIDE-I的166名ASD被試與150名NT被試之間的RSFC差異。還計算了ABIDE-1中的ASD子組中ASD被試和人口統計學匹配的NT被試的RSFC差異。結果表明，儘管樣本量夠大，傳統的病例對照分析產生的RSFC差異遠低於亞組分析，並且忽略了與ASD相關的RSFC差異。
討論：
在這項研究中，作者將貝葉斯模型應用於大樣本ASD患者的rs-fMRI數據，揭示了ASD患者低和超-RSFC模式可分離的3個潛在因素。各個人之間在每個因素上表達程度不同，並且每個因素都與不同的行為和人口統計變數相關（已知臨床異質性的特徵ASD），如核心ASD問題，情緒問題，外在癥狀，執行功能障礙，年齡和性別。
總的來說，這些結果表明每個患有自閉症的人都表達潛在因素的混合模式。在先前的子類型化方法中，將每個人分配給一個單一的子類型，忽略了這種個體間的變異性。相比之下，本方法允許每個人的因素組成是唯一的，因此保留了個體間的可變性。與有模型認為ASD的異質性反映了跨不同表達程度的多種機制因素的貢獻的看法一致。
當平均ASD被試的功能連接後，因素1的影響值最大。在樣本ABIDE-I中，因素1的高或低RSFC模式與先前病例中對照全腦比較分析方法得到的結果最為相似。在感覺網路和突顯網路內部與ASD相關的低連通性，以及軀體運動網路和皮層下區域之間的超連通性是值得注意的。這可能反映出其在自閉症患者中與行為障礙之間巨大的相關。
先前與ASD嚴重程度關聯的多個功能網路也與因素1有關。例如，社交技能障礙和低水平的默認網路或突顯網路之間的相關先前已有報道。儘管不經常報告，但丘腦和顳葉皮質之間的超連通性也與自閉症患者的社交技能缺陷相關，和涉及邊緣運動和前額葉網的皮層紋狀體迴路的非典型RSFC也與由RBS-R量表測得的重複刻板行為相關。
這些因素並未區分核心ASD癥狀（例如重複刻板行為與社交功能），但可以將核心ASD癥狀和共病情感癥狀（因素1）同來自與執行功能障礙有關的共病外在癥狀（因素2）進行區分。這一發現強調了ASD現象學的兩個重要方面。一個是ASD癥狀域的強相關性和可能是部分重疊的生物學基礎導致的。另一個是，大腦–行為學發現是共病癥狀導致了ASD的異質性。共病是被神經影像學研究在數量和品質上都被忽略了的一個臨床方面。本研究發現表明，共病應該在ASD生物標誌物研究中更多地被解釋。
與因素1相反，因素2的特徵在於包括在默認網路和突顯網路中的超連通性，以及默認網路和注意網路之間的低連通性。如前所述，因素2也與執行功能障礙和外在癥狀相關。這些發現與有報告指出的較差的執行控制可能來自注意網路的異常情況相一致。
默認網路內的更高連接性也與ASD的執行功能變差有關。此外，經常在很大比例的患有自閉症的人具有外化癥狀。最後，仍然未知的是因素2和其他因素及其與行為的關係在多大程度上是ASD特定的還是在其他精神疾病診斷中也有涉及。初步研究表明注意力缺陷/多動障礙的因素ASD可能存在，但是缺少共同的關係樣本限制了具有特定癥狀的進一步探索。另一項研究表明，RSFC模式存在於有或沒有ASD的個體中，並且這些亞型揭示了獨特的腦-行為關係。表型深化的出現和經診斷樣本的可用性將有助於彌補這一差距。
在本次研究中，因素1和2呈現相似的年齡，但是不同的行為缺陷，表明他們可能不僅僅反映疾病的嚴重程度或神經發育階段。另一方面，因素3出現在年齡較大的被試，因此可能反映出神經發育階段。男性被試的ASD患病率要高於女性被試。最近的研究有表明與ASD相關的性別差異與非典型的大腦連通性和思維能力相關。研究表明因素3與男性被試有關，但考慮到女性被試的比例很小，仍需要更大的性別平衡數據集。
最後，結合因素特定的RSFC模式，全部3個RSFC的因素共同顯示默認網路異常。這一發現與更大範圍的報告認為ASD結構和功能相關的默認網路異常的發現相一致。默認網路的RSFC異常的方向性因因素而異，例如因素2在默認網路中表現出超連通性，而因素1和3表現出低連通性（圖2B）。同樣，因素2在默認網路和注意網路表現為低連通性，但因素1和3表現出超連通性。因素之間的差異可能會解釋先前研究中的一些不一致的報告。
結論：
本文的研究揭示了ASD患者中全腦低和高RSFC模式可以3個潛在的因素分離。這些因素與明顯的行為癥狀和人口統計學相關。這說明，這種方法允許每個人在不同程度上表達多個潛在因素而不是單個因素。 因此，每個人的因素構成是獨特的，可能對將來的生物標誌物的研究發展具有重要作用。
原文：Reconciling Dimensional and Categorical Models of Autism Heterogeneity: A Brain Connectomics and Behavioral Study
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