Nature neuroscience：結構束的改變預示著澱粉樣蛋白陽性老年人的下游tau蛋白累積

• 2020 年 2 月 24 日
• 筆記

阿爾茲海默症的動物模型表明，在澱粉樣蛋白病理學的促進下，tau蛋白病理學的傳播可能沿著相關的途徑發生。為了在人類中研究這些想法，研究者將澱粉樣蛋白掃描與縱向數據相結合，包括白質連接、海馬體積、tau正電子發射斷層掃描以及256名認知健康的老年人的記憶表現。海馬體積基準線越低，連接海馬扣帶束（HCB）的平均擴散率越高。HCB擴散率預測了澱粉樣蛋白陽性個體後扣帶皮層的下游連接區tau蛋白的積累，而非澱粉樣蛋白陰性個體。此外，HCB擴散率預測了具有高後扣帶皮層tau結合的澱粉樣蛋白陽性個體的記憶衰退。研究者的結果提供了更高的澱粉樣蛋白病理學的體內證據，強調了後扣帶皮層下游HCB擴散率和tau積累之間的聯繫，並促進記憶衰退。這證實了澱粉樣蛋白在增強神經衰弱和記憶衰退方面的關鍵作用，標誌著臨床前期的阿爾茨海默病的開始。

方法：

被試：本研究的被試是來自哈佛腦老化研究的健康老年人，通過3T MRI掃描，包括彌散張量成像(DTI) (n = 256，平均年齡= 74.07 (s.d. =6.21))。哈佛腦老化研究是一項關於老化和AD的縱向研究。被試每年都要接受神經心理測試和多次成像。如果被試在臨床痴呆評定量表上的整體得分為0，MMSE得分大於25，並且在邏輯記憶延遲回憶測試中表現符合教育調整後的標準，他們就被納入本研究。所有參與者都參與了至少一次全面的醫學和神經學評估，沒有重大的精神或神經疾病。排除標準為臨床抑鬱症(老年抑鬱量表低於11/20)或其他精神疾病、酗酒史、藥物濫用史、頭部外傷或有常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病家族史。所有的行為和神經成像實驗都是在白天進行的。研究方案由馬薩諸塞州總醫院合作夥伴人體研究委員會批准，所有參與者提供書面知情同意。研究者遵守了所有的道德規範。

結構MRI：所有成像均在麻省馬薩諸塞州總醫院Athinoula A. Martinos生物醫學成像中心使用帶有12通道相控陣頭線圈的3 T成像系統（TIM Trio； Siemens）進行。頭部運動由泡沫枕頭和可伸縮的軟墊夾頭控制。

該協議包括結構化的T1加權體積磁化準備的快速採集梯度回波（MPRAGE）序列（重複時間（TR）= 2,300 ms，回波時間（TE）= 2.95 ms，反轉時間= 900 ms，翻轉角） = 9°；以及1.05×1.05×1.2 mm解析度）。擴散加權影像是通過單次自旋迴波平面成像序列獲得的（TR = 8,040 ms，TE = 84 ms，翻轉角= 90°，視場= 256×256×128，體素大小= 2 mm，各向同性，30 b值為700 s / mm 2的各向同性分布的擴散敏感梯度和5個非擴散加權影像（b = 0 s / mm 2）。在基準線（n = 256）和平均2.82年（n = 134，中位數2.62年（IQR，2.51-2.85））之後進行第二次掃描。

彌散MRI數據使用ExploreDTI版本4.8.6處理。數據預處理包括被試頭動的校正，渦流畸變校正，結合B值矩陣旋轉以正確保留擴散梯度方向資訊，基於每個人的去頭皮顱骨的基準線解剖影像的回聲平面成像敏感性校正以及使用穩健的非線性的張量估計最小二乘還原演算法。使用基於「elastix」的仿射和微分同胚的彈性配准，將JHU Mori圖譜模板中的感興趣纖維束非線性配准到每個對象的個體空間。FA>0.20作為閾值以排除部分容積效應後，從感興趣的纖維束中提取出分數各向異性（FA），平均擴散率（MD），軸向擴散率（AxD）和徑向擴散率（RD）值。此外，本研究的統計模型中還包含了纖維束大小。部分容積效應隨纖維束的大小而變化，並且模擬研究表明，這種方法可以部分解釋這種污染。感興趣的纖維束包括海馬扣帶束（HCB），而束狀束（UF）被選作對照纖維束。在三個個體中，由於訊號丟失，無法準確估算UF，因此將這些個體在該纖維束的分析中排除。自舉（bootstrap，n = 500）後的組內相關係數（ICC），適用於縱向數據，隨著時間的推移顯示出足夠的測量可靠性。對於HCB，MD，FA，AxD和RD分量的ICC分別為0.63、0.66、0.65和0.62。對於UF，MD，FA，AxD和RD成分的ICC分別為0.81、0.56、0.74和0.84。

如前所述，T1加權影像在5.1版本的FreeSurfer中處理，使用軟體包默認的自動重建協議進行處理。簡單地說，每個T1加權影像都要經過一個自動分割過程，包括強度歸一化、顱骨剝離、分離左右半腦、去除腦幹和小腦、糾正拓撲缺陷、定義灰質/白質和灰質/腦脊液之間的邊界、劃分皮層和皮層下區域。使用FreeSurfer的nativevisualization toolbox, tkmedit，研究者通過肉眼檢查並在必要時編輯每個影像，以過高或過低估計灰質/白質邊界，找到在顱骨剝離過程中被錯誤排除的大腦區域。

被試在基準線時(n = 256)通過T1加權掃描，平均2.82年後(n = 157)接受了第二次掃描，平均5.08年後(n = 53)接受了第三次掃描。總隨訪中位數為2.84年(IQR, 2.61- 4.64)。海馬體積隨時間變化的ICC值為0.88。

根據估計的顱內體積(eTIV)，使用以下方程調整海馬體積：

Adjusted hippocampal volume

= raw hippocampal volume − b(eTIV−Mean eTIV)

其中b表示海馬體積回歸掉eTIV時的回歸係數。

PiB-positron發射斷層掃描。在Massachusetts General Hospital PET設施進行Pittsburgh化合物B正電子發射斷層掃描(PiB-PET)。碳11 PiB的合成採用先前發布的方案，並在基準線使用PET系統(ECAT EXACT HR+ ;Siemens)成像。11 C PiBPET通過69幀的60分鐘動態採集(12幀 x 15s,57幀 x 60s)後立即進行8.5 -15 mCi 推注獲得。使用Logan圖形法將11 C PiB PET數據表示為分布體積比（DVR），以小腦灰作為參考組織，該方法適用於注射後40至60分鐘的數據。如前所述，使用包括前額葉，外側葉，顳葉和脾後皮質（FLR）的大型皮質ROI集合評估了PiB殘留。澱粉樣蛋白狀態通過基於高斯混合建模方法的先前確定的臨界值確定（臨界值= 1.20）。基於此臨界值，基準線時將183個人分類為澱粉樣蛋白陰性，將61個人分類為澱粉樣蛋白陽性（對於12例患者，沒有基準線PiB-PET測量）。全腦PiB-DVR為1.109（IQR，1.063–1.202）；首次神經心理學評估得出的PiB基準線基準線中值延遲為0.35年（IQR，0.24–0.49年），首次MRI掃描得出的中位數PiB影像延遲為0.003年（IQR，–0.20至0.12年）。

Flortaucipir(FTP)-PET。在MGH上製備的氟18-FTP的放射化學產率為14±3％，在合成結束（60分鐘）時的比活度為216±60 GBq /μmol，並已驗證可用於人類。PET影像是在Siemens / CTI（田納西州諾克斯維爾）的ECAT HR +掃描儀上採集的（3D模式；63個平面影像；15.2厘米的軸位視野；5.6毫米的軸位解析度和2.4毫米的切片間隔）。在四個5分鐘的幀中進行9.0-11.0 mCi推注後80-100分鐘獲得了18 F FTP。重建PET數據並校正衰減，然後評估每幀以驗證足夠的計數統計資訊和頭部運動的缺失。為了評估皮質FTP結合的解剖結構，每個單獨的PET數據集都使用SPM8，與受試者的MPRAGE數據嚴格地配准。如上所述，由MR定義的FreeSurfer ROI已轉換到PET個體空間中。使用FS中實施的幾何形變矩陣方法對PET數據進行部分容積效應的校正。 18F FTP特異性結合在FS ROI中表達，PCC（FS將後扣帶回/後脾皮質標記為峽部）和IT（inferior temporal，顳下）皮質，以FreeSurfer小腦灰ROI作為參考的標準化攝取值比（SUVr）。迄今為止，對於老年人，IT和內啡肽的研究要比PCC更為仔細。零階Pearson的乘積矩相關係數在所有這些指標上都表現出相似的行為（PCC和IT的r = 0.58，P <0.001，PCC和內嗅tau的r = 0.45和P <0.001）。 ICC值顯示出足夠的可靠性（IT tau ICC = 0.86和PCC tau ICC = 0.77）。

由於FTP是最近才發展起來的，所以FTP- PET在HABS研究中較晚被引入，平均在第一次神經心理評估後3.33±0.77年，第一次MRI掃描後3.01±0.96年，PiB-PET掃描後2.99±0.83年。截至撰寫本文時，已有141人接受了首次FTP-PET掃描，71人在接受首次tau PET掃描(平均)2.24年後接受了隨訪。tau-PET的中位隨訪時間為2.16年(IQR: 1.95 2.53)。

認知能力。根據整個HABS cohort(n = 284)的因素分析，建立了一個記憶和執行功能的綜合評分。記憶複合題(因子載荷權重在括弧之間)包括6次選擇性回憶測試延遲回憶得分的z分數轉換(0.739)、自由回憶和提示選擇回憶測試的自由回憶(0.605)和邏輯記憶測試延遲回憶(0.534)。每年在HABSS中對記憶進行評估，因此研究者納入了1167項評估。執行功能組合包括Trail Making Test formB-A的z分數轉換 (0.666), Letter NumberSequencing test (0.533)和語言流暢FAS測試（0.622）。每年還對執行功能進行評估，在分析時，納入了1157項觀察(10名被試還沒有隨訪時間點5的得分)。中位隨訪時間為4.05年(IQR: 2.91-4.96年)。收集MRI或行為數據的被試對澱粉樣蛋白狀態或tau結合水平不知情，收集PET數據的實驗者對行為數據和MRI結果不知情。

統計分析。採用統計學軟體(版本3.3.0的R)進行統計分析。所有分析都是在2016年1月至2017年5月期間完成的。沒有使用統計方法來預先確定樣本量，但研究者的樣本量與以前發表中報道的樣本量相似。

組特徵以中位數和四分位數範圍表示。使用Welch』stwo-sample t test計算澱粉樣蛋白陽性和澱粉樣蛋白陰性的差異，來解釋不相等的方差或χ2測試。

調整後的海馬體積與澱粉樣蛋白狀態或白質擴散率(擴散指標)之間的基準線相關性採用Huber-M估計器進行線性回歸研究。與線性最小二乘回歸方法相比，回歸是一種更為保守的檢驗方法，因為得到的模型相對於基準線絕對擴散數據中的異常值是穩定的。

採用基於最大似然估計的逐步假設驅動的線性混合效應(LME)建模方法進行縱向分析，其中包括固定效應的興趣預測器、每個受試者的隨機截距和隨機斜率(基準線和隨訪之間的年數)。對於所有的LME模型，研究者使用對數似然比檢驗，比較了隨機截距和隨機斜率以及單獨隨機截距模型之間的Akaike資訊準則，並選擇了最簡潔的模型。為了控制體素選擇纖維束的縱向變化，研究者在LME模型中加入分析權值，檢查擴散值，並將誤差方差與纖維束大小成反比。在所有的LME模型中，如果P < 0.10(使用Wald t統計量)，年齡、性別、受教育程度及其與時間的交互作用被作為協變數。

為了進一步檢驗假設的關係(圖1)，研究者進行了幾個LME模型。研究者提供了最複雜模型的公式(具有三種交互):

其中Var(εij) =σ2 /tract-sizei， Var (b1i)=τ21,Var (b7i)=τ27，Cov(b1i，b7i) =ρ *τ1 *τ7。結果是隨時間測量的結果變數;Agei,Educationi,Sexi指在基準線測試期間（i）的age, education or sex;預測因子A/B:感興趣的變數取決於所研究的模型；Timeij是測試階段的時間，相對於基準線測試時間;b1i為每個受試者的隨機截距;bsi是每個受試者的隨機斜率;τ21是隨機截距殘差的方差；;和τ26預測隨機斜率殘差的方差。

圖1研究設計與分析的假設模型

我們首先調查了澱粉樣蛋白陽性和澱粉樣蛋白陰性個體之間海馬體積年度變化的差異。第二種模型通過基準線海馬體積及其與時間的相互作用預測了每個通道中每個DTI指標的平均年度變化。為了探索方向性，我們還估計了通過感興趣纖維束的擴散性預測的調整後海馬體積的年均變化。

在下一步中，我們估計了由纖維束擴散率隨時間推移預測的PCC tau的年均變化。時間變數反映自基準線MRI測量以來PCC tau的年度變化（為檢查模型的穩健性，我們還以首次tau測量作為基準線並在完整案例設計中使用了這些模型（n = 71）；這些LME提供了相似的結果）。使用對照tau區域（IT皮層）執行相同的模型，以建立發現的區域特異性。

在第四步中，我們通過在模型中添加三向交互作用（基準線時的HCB擴散率×澱粉樣狀態×時間），檢查了由HCB擴散率預測的tau變化對於澱粉樣蛋白陽性和澱粉樣蛋白陰性個體是否有所不同。

在最後一步，我們調查了與記憶功能的年度變化的關聯。首先，我們調查了HCB（海馬扣帶束）擴散性是否能預測一段時間內的記憶表現。與執行功能的關聯被研究為對照認知指標。接下來，我們添加了與PCC tau綁定的交互。使用IT tau結合作為對照區域進行了相同的分析。

為了簡化解釋並允許我們分解模型，將PCC /IT tau綁定在低與高PCC /IT tau負載之間進行了二分，這是通過對基準線數據採用高斯混合建模方法確定的。先前已採用此方法根據澱粉樣蛋白負荷或總tau負荷對個體進行分類。此方法是首選方法，因為它是數據驅動的。多個高斯分布適合數據（1-5個分布或混合，允許方差相等或不相等），並且通過評估貝葉斯資訊準則選擇了最優模型，該準則對具有更多參數的模型進行了懲罰和自舉（n =5,000）順序似然比檢驗。最優模型由兩個不等方差分布組成。屬於低tau組或高tau組的概率閾值設置為50％，對應於PCC的值1.28。

用三向相互作用基準線HCB擴散度×PCC tau狀態×時間進行LME後，我們在PCC tau高水平的組中進行了最終模型，其中包含三向相互作用HCB擴散率×澱粉樣蛋白狀態×時間。檢查所有模型的殘差圖和QQ圖(是的，原文就是QQ圖）。所有P值都是雙向的，並且沒有進行多次比較的校正（對於每種分析，我們為每個擴散指標執行了四個模型；對於擴散-海馬體積的橫斷面和縱向關聯：對不同側別和不同擴散指標對感興趣纖維束進行了四次比較；對於tau和擴散的關聯，針對感興趣和對照纖維束在每個側別和每個擴散指標的進行了三次比較；對於認知分析，每個認知指標，每個側別和每個擴散指標總共進行了三個比較）。

結果：

被試(n = 256)來自於HABS，接受超過7年的連續成像和神經心理學評估 (補充圖1)。被試的平均年齡為73.5歲(四分位範圍(IQR):68.5 – 78.25年),他們的平均教育水平是16年(IQR:13 18年),MMSE中值是29分(IQR:28-30)。女性有145名(60.16%)。所有的被試都是認知健康的，這是由MMSE確定的，臨床痴獃等級為0，在邏輯記憶延遲回憶測試中，有正常的年齡和教育調整分數。所有被試都進行了全面的醫學和神經學評估，以排除嚴重的精神或神經疾病(見方法)。

澱粉樣蛋白沉積與海馬體積損失增加有關。

研究者首先檢測了海馬體積在基準線時的縮小和隨時間變化的體積損失(或萎縮)是否與基準線時的新皮質澱粉樣蛋白沉積有關。根據顱內體積調整後的海馬體積由FreeSurfer測定。以PiB示蹤劑作為分布體積比，小腦灰質作為參考組織，用PET檢測澱粉樣蛋白沉積。用1.20的截止值評估澱粉樣蛋白狀態(澱粉樣蛋白陽性，61例; 澱粉樣蛋白陰性183例;缺失病例12例)，該值由先前的高斯混合建模方法確定。

正如所料，與澱粉樣蛋白陰性的人相比，澱粉樣蛋白陽性的人更年長，更容易是APOE-ε4的攜帶者。在性別、教育、MMSE和記憶分數方面沒有發現差異。儘管澱粉蛋白陽性的個體顯示低調整的海馬體積,但是在校正了年齡、性別和教育回歸分析後，在基準線下，海馬體積和澱粉樣蛋白狀態沒有關係(左側海馬:β= 85.58,t239= 1.35, P = 0.18;95%置信區間(CI):210.88, 39.72;右側海馬:β=86.85,t239 = 1.54, P = 0.13;95% CI: 197.97, 24.27)。

採用線性混合效應模型進行縱向分析顯示，在6年的隨訪期內，澱粉樣蛋白陽性的個體與澱粉樣蛋白陰性的個體相比，海馬體積下降幅度更大。(右側海馬:β= 25.25,t206= 2.49, P = 0.014;95% CI: -45.26, 5.24;左側海馬:β= 17.86,t206 = 2.01, P =0.046;95%CI:-35.36,-0.35;453次觀察，n= 244)。這些發現使研究者之前的發現得到證實，並且與疾病模型一致，表明神經變性發生在澱粉樣蛋白病理的下游。然而，研究者應該注意到，組織體積測量可以反映導致神經退行性變的多種潛在病理，其中神經原纖維纏結是AD最典型的特徵。在最近的時間點測量到的內嗅tau和海馬體積顯著相關(左:r= 0.43，右:r= 0.36;(P<0.001)，預示著在基準線狀態海馬體積可能是早期tau病理的合理指標。

海馬體積降低與HCB的白質異常和基準線UF(束狀束)有關。研究者檢查了在基準線時海馬體積和纖維束擴散率之間的關係。使用DTI將纖維束擴散係數表示為四個指標:分數各向異性(FA)、平均擴散係數(MD)、軸向擴散係數(AxD)和徑向擴散係數(RD)。以年齡、教育程度和性別作為協變數進行的回歸分析,研究者觀察了左右海馬體積和HCB的FAMDRD之間相關性，(n = 256)(補充表1和補充圖2)。海馬體積和擴散率之間的關係僅在右半球(n =253)。這些結果證實了局部體積測量和局部結構域性質之間的聯繫。由於超過80%的60歲及以上的老年人存在I期腦神經纖維纏結（涉及到內嗅皮層和海馬結構），這些關聯可能反映了年齡相關的過程，包括tau累積。然而，為了確定tau病理學的傳播可能預示了記憶衰退是臨床前期AD的一部分，很有必要研究與神經纖維纏結期後期相關區域的tau積累，以及在邊緣區域存在tau病變。

海馬體積可以預測HCB擴散隨時間的變化，而UF則不能。

根據研究者的模型(圖1)，接下來評估了海馬體積可以預測HCB擴散率隨時間變化的假設，但不能預測UF擴散率的變化。為此，研究者使用線性混合效應模型預測了以基準線海馬體積為預測因子的纖維束擴散率的年變化。研究者還研究了擴散性改變和海馬體積改變是否同時發生。年齡、教育程度和性別作為協變數。研究者報告了MD組成部分的統計數據，因為這一指標通常與衰老和最早的情景記憶缺失有關。這些指標和其他指標的統計數據可以在補充圖3和圖4以及補充表2中找到。

基準線時，海馬體積預測HCB擴散率的變化，其方式是：隨著時間的推移，海馬體積越小，白質擴散率越異常(MD、AxD、RD越高)。這些組織只對右側有意義(MD:左:β= 0.0006,t128= 0.82, P = 0.417;右:β= 0.002,t128= 2.26, P = 0.025;386的觀察;圖2和補充圖3)。海馬體積不能預測UF擴散率隨時間的變化(MD:左:β= 0.001,t123= 0.42, P = 0.675;右:β= 0.0005,t123= 1.07, P = 0.283;379的觀察;圖2和補充表2)。在研究海馬體積變化與HCB或UF擴散率變化之間的關係時，也觀察到類似的關係(補充圖4)。右側海馬體積的變化預示了右側HCB MD的改變，在左半腦沒有發現相關性。（MD:左:β= 0.029,t128= 1.06, P = 0.29;右:β= 0.037,t128= 2.19, P = 0.03;386次的觀察)。海馬體積的變化與UF擴散率的變化無相關性(MD:左:β= 0.041,t123= 0.48, P = 0.63;右:β= 0.004,t123= 0.50, P = 0.62;379次的觀察;補充表2)。

圖二海馬體積與HCB和UF中平均擴散率變化的關係。

為了建立方向性，研究者還建立了反向關聯的模型，研究白質擴散率的基準線或變化是否能預測海馬體積隨時間的變化。無論是基準線還是HCB(海馬扣帶束）或UF（束狀束）擴散率(左、右)的變化都不能預測海馬體積隨時間的變化(補充表3)。

這些結果支援了海馬體體積與HCB白質異常相關的假設，而不是與鄰近纖維束有關。值得注意的是，儘管右側海馬體積比左側海馬體積大，但研究者只發現了右半球有關(均數差= 106.11，配對t檢驗t= 6.75, p <0.001)。此外，研究者能夠在這些關聯中表現出方向性。

海馬扣帶擴散係數選擇性地預測了澱粉樣蛋白陽性個體中連接PCC的tau病理的積累。研究者之前的分析表明了海馬神經退行性過程與鄰近纖維束的結構異常有關。然而，神經退化相關連通性缺失是否預示著HCB解剖端區域內的累積增加。為此，線性混合效應模型包括PCC中tau蛋白的年積累作為結果的衡量指標，白質擴散率作為基準線的預測指標。在MRI基準線測量(n = 141)後，平均3.01年(0.96年)開始測量Tau累積，平均隨訪時間(n = 71年)為2.24 0.49年。在所有模型中，從基準線MRI開始，tau蛋白結合均表現為區域結合的年增率(以小腦灰質為參考，部分體積效應校正)。所有的模型都根據年齡、教育程度和性別進行了校正。基準線FTP亞樣本 (n = 141)在年齡(Welch』s t test,t279.69= 0.38, P = 0.70),教育(Welch』s t test,t289.6= 0.92, P = 0.36),性別(chisquared test,χ2 =0.003,P = 0.95), MMSE分數Welch』s t test,t317.25= 1.23,P = 0.22)或PiB-PET水平(Welch』s t test,t301.36= 0.26, P = 0.79)方面與原始基準線樣本（n=141）無差異。基準線時PCC tau結合在基準線數據組和隨訪數據組之間沒有差異(左:Welch st檢驗，t124.76= 0.45, P = 0.65;右:Welchst檢驗，t 104.9= 1.25, P = 0.22)。

HCB基準線處彌散值（MD,AxD,RD）預測右半球PCC tau的年變化，而不是左邊(MD:β= 0.002,t69= 2.55, P = 0.012, 212次觀察)，(MD:β= 0.001,t69= 0.93, P = 0.356;圖3和補充表4)。當研究者將基準線海馬體積納入模型時，這些效應沒有改變(右側:MD:β= 0.002,t69= 2.47, P = 0.016;左側:MD:β= -0.001,t69= -0.96, P = 0.341)。儘管海馬體積本身不能預測PCC tau隨時間的積累，（右邊:β= 0.00001,t 68= 0.83, P = 0.409;左:β= 0.00001,t68= 0.23, P = 0.821),但這些結果證明HCB擴散率與PCC tau隨時間的積累比海馬更接近。UF 的基準線擴散值與PCC tau蛋白的積累無關(右側:MD:β= 0.001,t 68= 0.61, P = 0.544;左:MD:β= 0.001,t68= 1.33, P = 0.186;圖3及補充表4)。

這些分析表明，與海馬體積減少相關的tau病理學影響特定的纖維束，而這些纖維束中更多的異常擴散與下游連接區域中tau積累的增加有關。為了證明這種tau積累是PCC特有的，研究者使用了相同的模型，但結果是tau結合在IT皮質。如圖3所示,基準線的HCB擴散值不能預測IT皮質中tau蛋白的積累(右側:MD:β= 0.0004,t69= 0.65, P = 0.517;左:MD:β= 0.0004,t69= 0.45, P = 0.657;補充表5)。由於tau PET數據是在研究後期獲得的，所以研究者無法對相反的方向進行調查，即， PCC tau的積累是否對HCB擴散率也有不利影響。

圖三Pcc或IT中的纖維束擴散率與tau積累之間的關係。

接下來，研究者研究了新皮質澱粉樣蛋白累積在tau蛋白通過白質連通性傳播中的作用。澱粉樣蛋白狀態採用1.20分界值進行評估(接受FTP-PET的被試缺失了2個)。基準線澱粉樣蛋白狀態對PCC中tau蛋白積累無直接影響(左:β= 0.01,t 69= 0.58, P = 0.57;右:β= 0.028,t69= 1.74, P = 0.086;210次的觀察)。然後研究者研究了預測PCC tau隨時間積累的三種相互作用：基準線澱粉樣x基準線HCB擴散係數x時間。三種交互作用（210次觀察）在右側中相關性中顯著，左側卻沒有顯著性的相關（FA,MD,RD）， (右側:MD:β= 0.004,t 67= 2.58, P = 0.012;左:MD:β= 0.001,t67= 0.29, P = 0.775;補充表6和補充圖5)。右側PCC基準線HCB擴散率與tau積累直接的相關性僅在澱粉樣蛋白陽性個體中發現， (澱粉樣蛋白陽性 (n = 36),MD:β= 0.005,t20= 3.35, P = 0.003; 澱粉樣蛋白陰性 (n =103), MD:β=0.001,t47 = 1.36, P = 0.179;圖3)。

總之，這些結果表明tau蛋白從海馬體向PCC傳播的機制與連接的白質纖維束(HCB)的擴散性降低有關，而不是通過近端連接。在較高水平的澱粉樣蛋白病理學下，HCB擴散率與PCC tau蛋白的相關性更強。

相關的記憶擴散是由tau蛋白病理驅動的。以前的研究表明，顳葉內外側tau蛋白病理與認知改變密切相關。基準線FTP-PET數據分為兩組:低(n = 93)或高(n = 48) PCC tau結合的被試。臨界值為1.28，採用高斯混合建模方法確定(補充圖6)。將這些模型與PCC tau結合作為連續測量，得到相似的結果。記憶表現評分是基於整個HABS的因素評分。研究者以基準線HCB擴散率為預測因子，以記憶性能的年變化為結果，進行線性混合效應模型。在第二步中，研究者通過PCC tau狀態檢測了HCB擴散率與預測記憶變化之間的相互作用，並假設在tau蛋白水平較高的被試中，與HCB擴散率增加相關的記憶下降會更強。在之前的分析中，IT皮層的tau蛋白也被用作PCC tau的對照區（用於定義IT tau邊界的高斯混合模型）(標準化攝取值比= 1.73，部分體積校正，補充材料圖6)。所有模型均以年齡、教育程度和性別作為協變數。為了調查認知領域的特異性，採用基於總cohort的因子評分的執行複合評分進行對照分析。

左右HCB擴散率(更低的FA,更高的MD和RD)在基準線預測記憶衰退(右側:MD:β= 0.002,t 906= 2.70, P = 0.007;左:MD:β= 0.003,t906= 2.56, P = 0.011;n = 1167),而不是執行性能下降(右側:MD:β= 0.0004,t896= 0.55, P = 0.58;左:MD:β= 0.0008,t 896= 0.80, P = 0.42;n = 1,157個觀測值)。三種交互作用(HCB擴散性xPCC tau狀態x時間)在右側HCB（MD,AxD,RD）的記憶表現是顯著的,而左側不顯著， (右側:MD:β= 0.006,t566= 2.43, P = 0.015;左:MD:β= 0.002,t566= 0.73, P = 0.466;714次觀察，141名參與者;補充表7和補充圖7)。這種交互作用顯示，隨著時間的推移，PCC tau高的被試驅動著右側HCB擴散率和記憶表現之間的聯繫，(高PCC tau(n = 48、248次觀察):MD:β= 0.006,t195= -3.20,P = 0.001;低PCC tau(n= 93, 466次的觀察):MD:β= 0.001,t368= 0.93, P = 0.352;圖4)。為了顯示區域特異性,研究者進行了另一個三種交互作用,即HCB擴散率x IT tau狀態x時間在記憶性能的影響，在左右HCB之間沒有發現顯著的相關性， (右側MD:β= 0.005,t566= 1.44, P = 0.150;左:MD:β= 0.008,t566= 1.17, P = 0.241;714次觀測，n= 141;補充表7)。

此外,隨著時間的推移，以執行功能作為結果測量，沒有觀察到顯著的三種交互作用 (PCCtau:右側 MD:β= 0.001,t563= 0.63, P = 0.53;左側 MD:β= 0.0004,t 563= 0.15, P = 0.88;711次觀測，n= 141;對於 IT tau:對MD:β= 0.0001,t563= 0.03, P = 0.97;左側 MD:β= 0.002,t563= 0.28, P = 0.78;711次觀測，n= 141;補充表8)。

然後,研究者調查了在PCC tau 水平高的人群中，澱粉樣蛋白陽性個體與澱粉樣蛋白陰性個體相比，右側HCB擴散率與記憶力之間的相關性是否更大， (對於右側HCB的MD的三種交互:β= 0.009,t 193= 2.36, P = 0.019;248次觀察，n= 48)。打破這種相互作用證實了澱粉樣蛋白陽性的個體是這些影響的驅動因素(澱粉樣蛋白陽性的個體：n = 18，n = 95，觀察:MD:β= 0.011,t72= 3.69, P = 0.0004;澱粉蛋白陰性的個體:n =30, n = 153觀察:MD:β= 0.002,t 118= 0.59, P = 0.556;圖4)。

圖四纖維束擴散率、Pcc中tau蛋白的積累、澱粉樣蛋白病理學和記憶表現之間的關係。

a，在圖1中，彩色的格子描述了模型的一部分。線狀圖顯示了來自線性混合效應模型的估計的分解，該模型顯示了低的tau蛋白(左側，n = 93個獨特被試)和高的tau蛋白(右側，n = 48個獨特被試)個體的HCB擴散率預測的記憶性能變化。

b，右側HCB擴散率與高的PCC tau人群的記憶表現之間的關係，其中澱粉樣蛋白陰性個體30例，澱粉樣蛋白陽性個體18例。圖中顯示了PCC tau和澱粉樣蛋白水平高的個體在記憶方面的顯著變化(n= 18，右側)。在所有線圖中，HCB 的MD表示為平均±1 s.d。，連續使用線性混合效應模型進行分析。擬合線周圍的陰影區域顯示95% CI。所有的P值都是雙邊的，未經多次比較調整。*P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001。

結論：

本研究的發現表明澱粉樣蛋白通過HCB（海馬扣帶束）促進tau的擴散，從而證實澱粉樣蛋白是導致tau蛋白病理增加並導致tau蛋白相關的記憶下降的一系列事件的關鍵部分。這些發現為今後在疾病模型上的工作提供了經驗基礎，並表明tau病理學擴散的程度可能是臨床試驗中有用的結果指標，因為該臨床試驗旨在儘早消除澱粉樣斑塊，因為澱粉樣蛋白可增強tau蛋白的傳播。

原文：

Structural tract alterations predict downstream tau accumulation in amyloid-positive older individuals