Science |清華大學生命學院陳柱成課題組發表長文闡述RSC複合物重塑染色質的機理
- 2019 年 11 月 14 日
- 筆記
2019年11月1日，清華大學生命學院陳柱成、北京大學生命學院高寧與美國猶他大學Bradley Cairns課題組在《科學》（Science）雜誌上在線發表題為 《核小體結合狀態的染色質重塑複合物RSC的結構》（Structure of the RSC complex bound to the nucleosome）的研究論文。
圖1 RSC-核小體複合物的整體結構以及核小體識別模型
陳柱成實驗室自建立起，對染色質重塑過程進行了系列深耕。曾經報道染色質重塑蛋白Snf2和ISWI在不同狀態下的結構 (Yan, Nature 2016; Liu, Nature 2017; Li, Nature 2019)。在這些研究基礎上，陳柱成與高寧、Bradley Cairns實驗室合作，解析了RSC-核小體複合物的高分辨結構，並對關鍵亞基進行了功能研究。
該結構顯示，RSC分為三個功能模塊（圖1），即馬達模塊（Motor）、ARP模塊與底物招募模塊（SRM），這三個模塊由核心亞基Sth1串聯組成。與前期普遍認為的「空腔-嵌入」模型不同，該工作發現RSC主要通過馬達與核小體相互作用，這支持了統一的ATP依賴的染色質重塑模型。
ARP模塊主要起到支架和調控馬達的作用。SRM包含三個底物招募葉片:DNA結合葉片（DB-lobe）、組蛋白尾肽結合葉片（HB-lobe）與核小體結合葉片（NB-lobe）。這些葉片在空間上被安置在它們對應的底物附近，使它們能夠協同作用，結合核小體。
這個工作闡明了RSC識別啟動子的染色質特徵，定向移動核小體，打開啟動子的機理。RSC的多個亞基在生物進化過程中高度保守，RSC結構的解析為理解人源複合物(PBAF)提供了模版。其中，在NB-lobe的Sfh1亞基被發現結合組蛋白H2A-H2B酸性區表面，促進了RSC在體內和體外的染色質重塑活性，這提示Sfh1的同源蛋白INI1/ BAF47/SMARCB1突變造成多種癌症和神經發育疾病的可能機理。
Note
染色質是遺傳信息的物質載體。染色質的形成可以有效壓縮DNA以適應細胞空間的需要，但同時抑制了基因的表達。核小體是組成各級染色質結構的基本單位。染色質重塑複合物（Chromatin remodeler）改變核小體位置和組成，對染色質結構進行重塑，在基因表達、DNA複製與修復等過程中發揮着重要作用。RSC是酵母細胞的關鍵染色質重塑複合物，調控酵母大部分基因的表達。RSC複合物包含15個亞基，其分子量在1MDa以上。儘管被廣泛研究，RSC如何組裝，如何滑動核小體，打開基因啟動子的機理仍有賴於進一步闡釋。陳柱成課題組等人的工作就解析了RSC-核小體複合物的高分辨冷凍電鏡結構（整體分辨率7.1埃，核心區域3.0埃），揭示了RSC複合物對染色質的重塑機理。
圖2 團隊略影
