BRAIN：路易體痴呆的波動性認知障礙：病理生理學框架
- 2020 年 4 月 1 日
- 筆記
波動性認知障礙是一種複雜的致殘癥狀，在路易體痴呆和帕金森痴呆中常見，（路易體痴呆(dementia with lewy bodies，DLB)是一種常見於中年晚期及老年的進行性神經系統變性引起的臨床表現主要為波動性的認知功能障礙、帕金森綜合征及視幻覺的疾病。DLB是僅次於阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第二大變性痴獃性疾病，占人口總數的0-5％、痴呆患者總數的0-30.5％，其年發病率約為0.1％，占年新發痴呆患者總數的3.2％，最近一項基於人口15年的前瞻性研究報道法國西南地區65歲以上老年人中DLB的年發生率為112/10萬人。中國DLB的臨床研究報道例數很少，30餘年間僅有35例臨床資料比較詳細的報道，DLB是值得人們加強認識和重視的疾病。）的核心診斷癥狀。
由於缺乏可靠的病理學生物標誌物，將這些患者納入治療試驗取決於醫生對核心臨床特徵的準確識別。目前對波動性認知障礙仍所知甚少，部分原因是缺乏連貫的臨床和科學解釋。本文回顧了路易體痴呆的歷史、臨床現象和波動性認知障礙的評估方法，並將關鍵的神經心理學、神經生理學和神經成像學研究整合到一個啟發式的框架中。
本文對路易痴呆相關研究的綜述是相當系統的，無論是從文章中詳細介紹的已有研究成果看，還是從文章中基於大量已有研究證據提出的從時間動態性和空間異質性出發從而構建的研究框架看，都是一篇對相關研究的研究者來說具有重要實踐意義和啟發意義的重要文獻。
研究背景
波動性認知障礙指的是一組可識別的，但定義不統一的癥狀，這些癥狀描述了認知能力的自發和時變變化。這種波動在幾種痴呆綜合症中都有報道，包括阿爾茨海默病(20%)和血管性痴呆(30-50%)，尤其是路易體痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PDD)，90%的患者都有這種癥狀。
DLB是老年痴呆的第二大常見的神經退行性原因，自1992年首次提出以來，波動性認知障礙一直是DLB診斷標準的核心臨床特徵，該癥狀與其他核心特徵並存，即視覺幻覺，帕金森綜合症以及最近受到關注的REM睡眠行為障礙（RBD）。傳統上，PDD（帕金森病痴呆）的診斷表現為痴呆綜合征，與DLB具有相同的臨床特徵，區別是其運動癥狀先於痴呆12個月或更長時間。雖然DLB和PDD遵循不同的臨床軌跡，兩者都集中於一個共同的神經病理學軌跡，其特徵是α突觸核蛋白聚集物的神經元內含物廣泛分布於皮層和皮層下結構，同時伴有不同程度的阿爾茨海默病病理，通常DLB的程度更大。
儘管可以通過臨床癥狀對其進行診斷，但「波動性認知障礙」仍然是路易體痴呆最難以捉摸和難以理解的癥狀之一。這反映在缺乏可靠的客觀生物標記物，以及過去十年來對其潛在病理生理學缺乏新的見解。本文總結了相關研究，本文中引用的文章來源於PubMed和Embase資料庫中，使用搜索詞『Dementia』 and/or 『Lewy bod*』以及『fluctuation*』進行檢索，基於對這些文章的綜述，提出了一個綜合的理論框架。
1. 波動性認知障礙的癥狀表現
最新的DLB診斷標準將波動定義為認知能力或日常功能缺陷，與正常或接近正常功能的認知水平呈現周期交替出現的狀況, 波動的癥狀可發生在響應能力降低的範圍內的任何地方，從而影響語言、記憶或行為的變化。特彆強調，注意力和警覺性的變化是其他認知域波動的基礎，護理者通常報告「發獃」——病人出現情節「空白」、「模糊」、暫時「沒有反應」, 但看起來似乎是清醒的。這些與失神癲癇有些相似，通常持續幾秒到幾分鐘，也可能會延長。
與癲癇發作不同的是，護理人員經常可以中斷這些發作，例如通過呼叫病人。波動中出現的暫時性功能喪失偶爾會引起短暫性缺血發作的誤診。作為一個區分因素，值得注意的是，劇烈的運動或感覺變化和視力喪失並不會伴隨著波動性認知障礙一起發生。覺醒受損最近也被強調為波動的一個組成部分，可能表現為間歇性或普遍的嗜睡和昏睡(儘管前一天晚上睡得很飽)，以及白天睡眠期間明顯的嗜睡。醒來時短暫的意識混亂可能是這種癥狀的一部分，常因無刺激的環境或睡眠不好而惡化。值得注意的是，如在診所中由於處於新奇環境使得病人處於「清醒期」，可能會打亂正式的認知測試。波動不傾向於有嚴格的晝夜節律，臨床醫生應該注意區分正常夜間變化與通常見於多種痴呆症的「日落」。
波動的周期變化很大，從短的周期(秒、分鐘和小時)到較長的周期(幾天或幾周)，甚至長達一個月。檢查醫師應注意在一次單獨面談和兩次面談之間可能出現的波動。周期性和/或嚴重程度的變化是否發生在個體內部或個體之間尚未得到嚴格的研究，目前公認的是，同一個體內可能存在多種形式，且隨著疾病的持續時間和嚴重程度而演變。波動可以通過直接觀察來診斷，也可以通過與看護者面談來診斷。目前已有一些半結構化的問捲來測量波動特徵。用標準或基於電腦的任務通過重複的神經心理測量來客觀地捕捉注意力表現的變化，也是一種診斷波動的方法。目前的診斷標準要求至少使用其中一種評估方法來證明波動的存在。然而，有些測試並不實用，或者更多情況下，由於對這些測試工具的不熟悉，仍然無法在研究設定情境或專家考核之外對波動進行正式評估。
2. 臨床上對波動的測量
四種常用的量表，這些量表側重點略有不同，總結如表1：
表1常用量表
CAF和OFS對該癥狀的參數化使得我們可以探索波動與其他臨床、神經心理和神經影像學測量之間的關係，也促進了我們對臨床現象學的理解。DLB的波動通常以意識和注意力的自發內部意識中斷的形式出現，與阿爾茨海默病中描述的更多的「情境性」波動在性質上有所不同，後者更傾向於通過即時環境的認知需求使缺陷顯露出來。
此外，MFCS和DCFS是為鑒別特徵的差異性設計的，它強調喚起障礙的相關性，認為這是路易體痴呆波動的一個確定的、生物學上可能相關的特徵。最後，所有問卷的共同之處在於他們通過嚴重性、頻度或相關癥狀來強化DLB中顯著的波動性認知障礙的能力。
使用問卷量化波動仍舊存在許多挑戰：
雖然當前使用的這些量表是有用的，但現有量表仍存在許多局限性，其中一些與被調查者和看護者的口頭報告相關，這些問題容易受到許多潛在主觀意識的影響，包括報告者觀察和回憶事件的能力和以及對基準線狀態的主觀判斷。在實踐過程中，很難去除非神經系統因素的影響，例如看護者感知到的波動的原因，並發疾病、社會壓力、在陌生環境中、認知需求情況和疲勞都會引起波動。值得注意的是，所有這些量表的設計考慮到實際情況幫助臨床醫生進行診斷，並區分DLB與其他形式的痴呆症，這一過程必然會引入一定程度的人為因素，從而限制了量表得分在多大程度上能夠反映真實程度。
例如，使用CAF對波動嚴重程度的量化依賴於持續時間和頻率，因此，短時間(＜5分鐘)的波動在一天中多次發生，與一個月一次的波動分數相同。然而，這兩種極端情況的病理過程可能是不同的，需要用不同的測試方法。將CAF的波動頻率的解析度限制為「每日」無法捕捉到在一天內的多次波動。另一方面，OFS將調查限制在最近24小時內出現的癥狀，因此無法對波動頻率大於一天的患者進行評估。此外，OFS還包括一些可能與其他常見老年綜合征(如跌倒)重疊的非特異性癥狀，因此可能由與波動無關的因素造成(如視力障礙、感染和藥物因素)。MFCS和臨床版DCFS雖然能夠很好地將DLB波動與其他痴呆症區分開來，但卻將評估波動的方面限制在少數具有差異性的特徵上。因此，這種缺乏粒度的情況可能掩蓋了DLB受試者中與客觀標記相關的有意義的差異。
3. 與波動相關的測量對象:對波動機制的洞察
注意力受損是波動的早期和敏感特徵，與正常人相比，DLB患者在注意力、視覺空間和執行功能方面存在明顯的障礙（表2）
表2 波動的神經心理學測量
所有這三種注意力任務(CRT、SRT和VIG)的變化都與CAF的表現有顯著的相關性，從而顯示了注意力的臨床和神經心理學測量之間的一致性。雖然在其他認知領域，如語言或視覺空間功能方面的變化也在DLB中得到了證實，這些測量值與CAF的相關性不強，也不顯著。
注意力干擾作為波動的生理學相關特徵的有效性，也得到了腦電研究的支援（表3作為波動的電生理相關的總結）
表3 與DLB的認知波動測量相關的神經生理生物標記
研究多次證明，delta(54Hz)和theta(4-7 Hz)的功率相干性廣泛存在於皮層，且顳葉的慢波在DLB(和PDD)中比阿爾茨海默病患者更高。最近的複雜分析方法，如網路連通性分析，不斷揭示出DLB獨特的電生理差異。主導頻段的變化可能是個體當前波動性認知障礙的基礎或標記，這些發現與CAF量表以及注意力變化的神經心理測量方法相關。除了方法上的差異外，這些腦電研究都能將皮層節律隨時間尺度的變化與波動聯繫起來，從而將腦電作為一種潛在的生物標誌物納入最新的共識標準。然而，這種皮層電活動狀態是否代表了一種發生在神經元群水平上的波動形式，還是一種引發明顯行為波動的生物狀態，目前仍不清楚。不管怎樣，這些研究表明，對於波動的解釋需要考慮在短時間尺度內發生的皮層活動的變化。
其次，使用神經心理測試對較長時間尺度上的波動進行客觀測量。首先，涉及注意力任務的研究發現，在90秒的測試範式中可以觀察到DLB患者反應的顯著變化，也可以在間隔1小時甚至更長時間如1周的測試期間觀察到。這種表現的變化區別於DLB和其他痴呆，也與臨床波動量表相關。通過在48小時內每隔幾小時對數字跨度進行重複測試，也可以得出顯著的波動。在更長時間尺度 (~7年), 臨床病理的一項社區調查研究發現，被試認知下降情況與預測的下降軌跡(用來表示波動)之間的偏差和路易體相關。
總的來說，定性和定量報告都支援這樣一個概念，即波動可以在可變的時間尺度上發生。首先，它強調了波動可能是不均勻的，在兩個極端可能代表不同的現象。例如，腦電可能適合測量短時間內發生的波動，但可能對持續數小時或每周的波動不敏感。這可以通過使用動態腦電測量幾天或幾周的皮層活動來解決(至少部分解決)。這種方法也有助於提供關於波動的不同時間尺度是否由於不同的現象，以及它們是否能在同一個人內共存的更客觀的數據。
雖然注意力的變化可能是波動的一個敏感特徵，但波動不能完全由特定感覺——運動、視覺、語言和記憶功能的皮層病變來解釋，而是分布神經系統的一個或幾個部分的病理變化（表4）。
表4 波動與分散式神經系統的功能障礙有關
結構MRI標誌物：
基於體素的形態測量學發現，相比阿爾茲海默症DLB的內側顳葉皮質相對完整。與波動發生率相當的PDD相比，DLB表現出更多的顳、頂、枕部皮質萎縮。有趣的是，與阿爾茨海默病相關的DLB皮質下結構的萎縮，特別是那些已知在清醒、警覺和認知方面有作用的，如中腦背側、無名質（無名質是基底前腦(basal forebrain,BF)區域的一個重要部位,有著複雜的解剖結構及纖維聯繫）和下丘腦。
通過彌散成像對阿爾茨海默病和DLB白質束的比較發現，DLB與阿爾茨海默病相關的患者累及腦橋和左丘腦。早期DLB的研究也表明，右前島是一個明顯受影響的區域。除了最近的一項研究顯示雙側丘腦腹側、背側和枕葉區域明顯萎縮，而內側丘腦在DLB中萎縮程度較小，很少有結構成像研究能直接洞察波動。值得注意的是，這項研究強調了由CRT測量的注意力波動與背外側丘腦和後丘腦的區域變化相關。因此，丘腦的參與可能支援了DLB的注意功能障礙，這一發現與下面進一步討論的功能和放射學研究一致。
磁共振波譜和放射性標記：
鑒於波動性認知障礙的動態性，靜態模式，如結構核磁共振成像可能不適合研究認知波動。使用99mTc-HMPAO單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)的灌注研究是第一批顯示患者波動差異的影像學研究之一。在早期的研究中， CAF評分增加與左側丘腦灌注增加、兩側枕下灌注減少顯著相關。利用擴散成像和磁共振波譜(MRS)的結合來識別丘腦中投射到前額皮質和枕葉皮質的亞區在結構和神經化學方面的差異，發現了具有波動性認知障礙患者的丘腦-皮層連通性的變化。
研究人員發現，與阿爾茨海默病相比，右側丘腦中類膽鹼的代謝產物的改變不僅是DLB特有的，而且與波動性認知障礙受損程度有關。在關於大腦區域之間的功能連接的研究中，SPECT灌注成像的空間協方差分析在DLB患者中發現了一個單一的協變灌注網路，它與CRT和CAF測量的波動密切相關。該網路的特點是小腦、基底神經節、補充運動區和雙側頂葉區域的灌注變化。最近的PET研究也顯示枕部低代謝也與波動的存在相關。
fMRI標誌物：
功能性核磁共振具有更高的空間解析度。不足的是，由於缺乏標準的神經心理學範式，以及在掃描儀中測試痴呆患者較困難，基於任務的功能性核磁共振成像在研究波動性認知障礙方面缺乏實用性。靜息態仍是研究DLB患者大腦功能連接改變的通用方法。許多rsfMRI研究都關注於默認網路(DMN)，DMN已被證明在阿爾茨海默病中受到影響，尤其是在後扣帶回和楔前葉。但還未能確定波動和DMN連接之間的重要關係。一些研究表明DLB的DMN連通性增加，而其它研究則發現連通性下降或沒有變化。已知路易體痴呆病理集中在前扣帶皮層，研究發現，左側額上區域和前扣帶皮層的更大的連接性與CAF評分和運動帕金森症的整體嚴重程度呈正相關。
前扣帶皮層和顳極網路之間的連接異常增加(儘管這兩個網路中的網路內連接減少)，這說明前扣帶皮層可能是DLB功能連接中斷的一個結點。關於靜息態連通性與CAF評分的回歸研究發現，波動與左額頂葉網路區域的同步化顯著相關，這些區域與外部刺激檢測和注意力定向有關，與DLB功能連接性的廣泛減少相一致。
此外，功能成像研究強調了在研究波動時考慮系統動力學的重要性。最近一項研究證明皮層下(基底節和丘腦)的動態連接改變與DLB中的大規模rsfMRI網路之間的聯繫，同時記錄了患者的腦電微狀態的時間變化。發現腦電微狀態減慢與波動性認知障礙嚴重程度(MFCS)之間具有相關性，為探索和理解波動的神經基礎提供了一個有前途的動態功能連接工具。
神經影像學的局限：
通過神經成像理解波動仍有許多挑戰需要克服，比如這些技術的固有局限性(例如時間解析度不夠，顱底結構(如腦幹)顯示不清等)， 以及各研究方法之間存在差異。考慮到波動和路易體痴呆病理之間的內在聯繫，我們需要謹慎地從相關的神經成像數據中推斷因果關係，因為這些數據可能會受到未經測量的混雜因素的影響(例如，伴隨老年痴呆症病理的程度)。波動的短暫性和間歇性意味著在掃描儀允許的相對較短的時間內可能會錯過很多相關的神經事件。
在最近的臨床研究中的一致發現是，覺醒障礙似乎是路易體痴呆中觀察到的最具體的特徵。與阿爾茨海默病和血管性痴呆相比，DLB和PDD的波動更多地與白天睏倦和嗜睡有關，暗示著調節睡眠和清醒的迴路出現異常。控制這些過程的複雜通路分布在神經系統中，如丘腦，這些區域已經在DLB的成像和病理數據中被提及(表4)。
睡眠障礙被認為是影響DLB患者生活品質的重要癥狀。過去十年來，人們一直在努力研究，現在大家都認識到RBD在DLB患者中非常普遍(高達80%)，並已被證明是該疾病最強的前驅癥狀標記物。超過90%的死後解剖病例證實了多導睡眠監測的RBD可以預測以突觸核蛋白失調為基礎的疾病。RBD的表現被認為是由位於腦橋和延髓尾的大量腦幹核的病變引起的，它們與調節睡眠狀態和清醒狀態的結構重疊。最近的一項臨床研究表明RBD與DLB患者CAF波動的嚴重程度之間存在相關性。
雖然在臨床中經常報道，但DLB中睡眠障礙的其他方面還沒有得到廣泛的研究。白天過多的睡眠/嗜睡被認為是DLB認知波動的特徵，特別是在路易體疾病中發生的比率高於其他情況。此外，DLB患者通常還會出現其他夜間癥狀，包括泌尿功能障礙、周期性腿部運動，頻繁的原因不明的覺醒，從而影響睡眠品質。多導睡眠監測證實了這些臨床特徵，與其他共核蛋白病相比，DLB患者表現出更碎片化的睡眠，顯著降低了睡眠效率、總睡眠時間和慢波睡眠。
不足的是，客觀評估睡眠障礙和日間過度嗜睡與DLB注意力波動之間的仍受到限制。一項研究發現，通過多導睡眠監測進行的警覺性測試中，沒有發現數字廣度任務的認知表現與波動之間的相關性。從而得出推斷，認知的波動可能獨立於警覺性的波動，說明可能存在不同的波動表型。然而，該研究樣本量較小，且其睡眠潛伏期與帕金森病病人無差異。
4. 波動性認知障礙的病理生理學框架
圖1 目前評估認知波動的方法以及病理生理模型應考慮的關鍵啟發
作者認為波動是由大腦狀態的無序切換引起的，這種狀態有助於睡眠的連續。大腦狀態的轉變是由局部和整體皮層活動模式的特定變化來定義的(即「皮層狀態」)，它伴隨著相應的行為變化。關於這一點，最好的例子就是覺醒和睡眠之間的過渡，其腦電特徵是從低振幅、去同步的快頻率節奏到更同步的低頻非快速眼動(NREM)睡眠階段。同樣，在清醒狀態下，正常人的神經元活動和行為表現也會出現波動，越來越多的人認識到，皮層活動的自發變化意味著在一系列認知任務中表現的變化，尤其是針對精神運動警覺和選擇性注意的任務。路易體痴呆的波動性認知障礙可能也是一樣，皮質狀態的波動從毫秒/秒(如從睡眠到醒來的轉變)到小時/天的各種時間尺度上(如隨著睡眠壓力或代謝影響的增加，響應能力發生變化)。
多個大腦區域和神經遞質/神經調節通路在皮質狀態的轉變和維持中起著重要的作用。具體來說，研究強調了來自腦幹和基底前腦的單胺能(如去甲腎上腺素能)和膽鹼能細胞群、下丘腦外側的orexin能神經元、丘腦皮層迴路和皮層神經元本身在調節皮層狀態中的上行投射的重要性。由這一框架產生了一些候選的病理靶點，將解釋波動性認知障礙的出現，並提供與臨床檢測相關的預測（圖2）。
圖2 波動性認知障礙的病理生理學框架
在短時間內，在正常皮層去同步化和異常同步化以及注意力/覺醒降低之間的異常切換，將轉化為波動期間局部或整體低頻活動(delta-theta)的間歇性或持續性增加。在腦網路的層面上，增加的膽鹼能和去甲腎上腺素激活的喚起系統之間的不平衡可能會降低大腦動態協調網路重構的能力，而這種重構構成了認知功能的基礎。因此，未來招募患者在波動期間進行功能性MRI掃描的實驗範式可能會發現，DLB患者在波動期間的腦網路拓撲靈活性可能會降低。
沿著這些思路，瞳孔的直徑，長期以來被人類用作認知負荷和警覺性的標誌。最近在嚙齒動物身上發現，在清醒狀態下，大腦皮層狀態的快速波動與腦幹去甲腎上腺素能和膽鹼能活動緊密相關。因此，測量瞳孔直徑可能是一種有效的途徑，波動性認知障礙患者在認知任務中可能會失去階段擴張。
最後，晝夜節律因素和自我平衡睡眠機制與控制皮層狀態的系統相互作用。因此，睡眠研究為波動性認知障礙提供了一個重要的探索途徑。如上所述，波動性認知障礙可能反映了這些系統的失調，伴隨著晝夜節律基因表達的時間或幅度或褪黑激素分泌階段的變化。睡眠壓力可以通過腦電圖的低頻能量(＜8hz)反應出來，在清醒過程中呈指數增長，而在接下來的睡眠過程中逐漸消失，具有波動性認知障礙的DLB/PDD患者尤其容易受到睡眠壓力增加的影響，以診斷或實驗為目的的睡眠剝奪可能會誘發這一癥狀。
5. 概述及未來發展方向
在過去的三十年里，波動性認知障礙一直是最神秘和最不為人知的路易體痴呆的核心癥狀。儘管人們早就認識到它的重要性，但對這一癥狀的潛在機制和臨床治療的關鍵之處仍未取得進展。為了推動這一領域的發展，本文總結了波動性認知障礙的幾個關鍵特徵，並提出了一個病理生理學框架，為理解和推動臨床診斷提供參考。
本文提出了今後的研究中需要考慮的問題。例如，波動性認知障礙的表型和時間尺度的異質性是否意味著不同類別的波動具有不同的潛在機制? 目前在入組和嚴重程度測量時，並沒有區分不同波動的形式。
因此，與某種波動形式(如短期波動的腦電研究)更相關的實驗方案可能對其他波動形式(如長期波動的靜息狀態和與事件相關的功能磁共振成像)不敏感。作者建議可擴大圍繞波動的命名方法，開發新的或修改現有的研究尺度，明確區分不同表型的波動，例如基於時間尺度（秒/分/小時或更多）或表型（如整體認知/覺醒和特定領域）或二者相結合。由於缺乏來自結構成像研究的依據，研究瞬態和不可預測的功能事件具有局限性。可能波動的生物學特徵只是突發的，因此可能在檢測期間被忽略。按照這些思路，對這種現象的及時檢測可能需要一些工具，如可以進行長時間動態記錄的工具，如動態腦電圖(EEG)或新的或尚未開發的可穿戴技術，由看護者使用移動應用程式進行的家庭測試也可能有用。除了上述提到的需要考慮的問題以外，小編認為，如何建立合理的隨訪制度、如何將臨床診斷數據與科研需求相結合、如何利用多模態數據從不同層次探索病理機制也是需要大家探討的問題。
病理生理模型和精確的、有針對性的實驗模式將會推動可靠的客觀標記物的研究。客觀標記物對於臨床診斷是十分重要的，對潛在機制的了解有助於闡明易受路易體病理影響的環路，實現對症治療。最後，客觀的生物標記物可能會改善臨床對DLB的檢測和診斷，尤其是早期診斷。本文對於其它退行性神經疾病的研究也具有很大的參考價值。
總結：
本文從路易體痴呆最重要的臨床癥狀——波動性認知障礙出發，首先對波動性認知障礙的癥狀表現進行了詳細的介紹，從而引出了在臨床中對這些癥狀的測量問題。然後，詳細了介紹了臨床上對波動的主要測量手段——結構化問卷測量，在對不同問卷的優劣進行分析了，指出了使用問卷量化波動仍舊存在的許多挑戰。通過指出問卷化測量中存在的主要問題，提出了客觀測量——即生物標誌物的重要性，從而引出了神經生理學和神經影像學的相關研究。
作者對與波動相關的測量對象結構MRI標誌物、電生理研究成果、磁共振波譜和放射性標記、fMRI標誌物的大量研究成果進行了匯總，指出了時間動態性和功能網路的重要節點受損等方面可能波動性認知障礙研究的重要突破口，同時也指出了神經影像學的局限。
基於對以上研究的分析，作者提出了波動性認知障礙的病理生理學框架。該框架基於時間動態性和腦網路動力學，並且結合行為測量和神經生理測量手段，進一步指明了下一步的研究方向和實踐路徑。
