Stroke：兒童腦卒中的神經影像學進展

• 2020 年 3 月 3 日
• 筆記

當一名兒童有類似中風的癥狀時，必須明確的關鍵問題包括：確認中風而不是假性卒中、中風發病機制、腦損傷的病理生理學以及恢復潛力的評估。在未來十年中，技術進步將使腦血管病的多個階段，包括預防中風、急性中風和中風後康復，都能得到更好的監測和個性化治療。神經影像學在每個領域都可能發揮核心作用，新的神經影像學方法的重點將不僅著重於繪製先前組織損傷的分布圖，還將擴展到分子和血液動力學生物標記物，這些標記物可量化組織功能和健康狀況，從而對患者進行分類以進行預防性治療和優化治療方法。

CT灌注、正電子發射斷層掃描（PET）和磁共振成像(MRI)可顯示組織功能特徵，尤其是MRI，在兒科檢查中不可或缺，因為它能夠顯示軟組織、血管以及在無電離輻射情況下定量顯示缺血組織的血液代謝標誌物。這篇文章著重於回答對疑似中風兒童進行高級神經影像學檢查後的臨床問題，並強調如何使用定量的、無創的影像學檢查拓寬兒科中風影像學領域。

急性卒中的神經影像學研究

當一名兒童有類似中風的癥狀時，急診磁共振成像（emergent MRI）可用來確認是否為中風，而不是假性卒中。與成人常用的首選成像方式CT/CT血管造影不同，對於兒童，CT血管造影要求通過兒童的小靜脈線進行快速、適量的對比劑注射，這會造成不必要的機體負擔，且在CT影像上，中風與假性卒中難以區分。因此，MRI成為首選方法。新局灶性神經系統癥狀的鑒別診斷最常見的是癲癇發作性癱瘓或偏癱性偏頭痛，這在頭顱CT上無法鑒別，據報道CT漏診了兒童中多達47％的急性缺血性卒中（後經MRI證實）。30秒的擴散加權成像（DWI），可快速評估是否發生了缺血性中風。而磁共振血管成像(MRA) (4-6min)則比CT血管成像(1-2min)需要的時間長。如果確診為缺血性中風，則在提供支援治療的同時，需要就「是否對腦再灌注區域進行額外干預」做出緊急臨床決定。

為了評估干預的適當性，在常規靜脈溶栓窗口(例如4.5h)外，可以使用影像學根據仍然可挽救的缺血組織的範圍對患者進行分類以進行再通治療。由於延遲和排除類似卒中的癥狀，很少有兒童適合靜脈溶栓治療。例如，在最近對209名缺血性中風兒童的研究中，從癥狀開始到確診的中位數間隔為22.7h(四分位數範圍，7.1-57.4h)。

然而，隨著機械取栓時間窗的延長，兒童將更多地成為標籤外再灌注治療的候選對象。最近的DAWN（應用DWI或CTP聯合Trevo裝置進行神經介入治療）和DEFUSE-3（影像學後的血管內治療）研究進展，能夠準確識別有梗死危險的活組織。缺血性中風評估結果表明，成年患者在癥狀發作後6至24小時內可在血栓切除術中受益。然而，在兒童中，當使用為成人設計的導管時，患者年齡和血栓位置也應當納入考慮。機械血栓切除術雖然是可行的，但相應準備措施的減少、無需干預可獲得更好的結局（因為兒童通常有更好的動脈側支）以及未成熟的大腦在受傷後恢復康復的可塑性增加，這都表明了兒童手術的風險效益比可能與老年人不同。

關鍵問題在於區分已經或將要進展為梗死(核心)的組織和有梗死風險(半暗帶)或缺血但不會進展為梗死(良性血量減少)的缺血組織。傳統方法採用DWI聯合灌注加權成像，並期望DWI上的高訊號區域（低表觀擴散係數）與細胞損傷和梗塞核心相一致，而該區域外仍表現出低灌注的組織則為缺血半暗帶。然而，DWI上的病變亞區域可能不會發展為梗塞，灌注加權成像上的灌注不足區域可包括梗死核心、缺血半暗帶和良性血量減少區，這些區域的組織在沒有再通的情況下可自發存活。相對於成年患者，兒童半暗帶的演變史仍沒有明確特徵。

在成人的臨床影像檢查方法中，基於示蹤劑和外源性造影劑(如CT灌注或動態對比MRI)的灌註定量方法，在兒童中較難接受。前景較好的磁共振成像方法有pH加權的化學交換飽和轉移(CEST)和灌注加權的動脈自旋標記(ASL)，都可在5分鐘內完成無創性檢查(表1)。使用這些方法的前提是，當腦灌注降至臨界水平以下時，選擇性神經元丟失開始(約為基準線灌注的50%)、組織酸中毒和可逆性偏癱開始(約為基準線灌注的35%)、細胞去極化和不可逆損傷(約為基準線灌注的20%)。從成人研究中回顧了正常和異常血流動力學參數的閾值。雖然還沒有建立類似的兒科閾值，但已經用正電子發射斷層掃描對兒童(10天-16歲)的血液代謝變化進行了量化，結果表明，腦血流量(CBF)和腦氧代謝率(CMRO2)從出生後的約為成人值的50%-60%增加到8歲時的約為成人值的120%-160%(取決於大腦區域)；相比之下，氧提取分數(OEF)在整個年齡範圍內與成人值更接近。

無創性ASL相較於有創灌注成像正受到越來越多的關注。ASL類似對比劑團注增強，使用單一或組合的射頻脈衝對動脈血進行磁性標記(圖1)。標記後，動脈血流入大腦，在毛細血管水平與組織水交換，減弱組織液訊號。通過將該標記影像與未標記動脈血的影像進行比較，可以獲得灌注加權影像，並應用流動修正Bloch方程將其轉換為CBF圖(單位：ml(min·100g))。而該方法的挑戰在於怎麼縮短獲得覆蓋全腦影像所需的掃描時間，同時在血液到達時間>2秒的情況下不影響定量準確性和成像品質。利用三維讀出器、陣列接收線圈和標準發射線圈，可在5分鐘內完成2-4 mm各向同性空間解析度的ASL序列。已在成人和兒童中介紹了ASL採集和分析過程，包括與半暗帶區的相關性。

表1：新興的磁共振成像方法

腦血管儲備（cerebrovascular reserve，CVR），也稱腦血管反應性，是指在生理或病理刺激作用下，遠端腦動脈的代償性擴張或收縮使腦血流維持正常的能力。

當動脈血流經毛細血管床時，血液中的部分氧被腦組織吸收，大腦消耗氧的速度被稱為腦氧代謝率（CMRO2）。CBF 代表血流的速度，OEF 指血液流經毛細血管床後被組織攝取氧的百分比。

圖1動脈自旋標記磁共振成像(ASL-MRI)監測外科血管重建。

A：在ASL-MRI中，使用單個(脈衝或連續的)或一系列(偽連續的)射頻脈衝對血液進行磁性標記，之後反轉的血液流入成像層面的毛細血管，與組織液交換，並衰減血管外水訊號。通過將該影像與其中未標記血液的影像進行比較，可以獲得灌注加權圖。

B：煙霧病合併左側頸內動脈床突上段閉塞、右側頸內動脈遠端局灶性狹窄和雙側大腦中動脈閉塞患者的飛行時間磁共振血管成像。

C：雙側腦硬膜動脈貼敷術前後(左後22個月，右後16個月)ASL-MRI顯示術後腦血流量(CBF)改善情況。FLAIR：流體衰減反轉恢復。

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為了進一步區分良性血供減少區和半暗帶，必須清楚組織的代謝環境的作用。為了維持跨膜離子梯度，半暗帶區域組織OEF增加，且為厭氧糖酵解。無氧代謝導致組織酸中毒，因此酸中毒可能是損傷的敏感指標。醯胺質子與水交換的速率受pH的影響，通過交換相關的飽和原理，這種影響可以用質子磁共振波譜來評估。最近研究表明，醯胺質子轉移(APT)化學交換飽和轉移MRI是一種對pH敏感的MRI方法(圖2)。化學資訊是通過醯胺質子(主要在肽骨架上，體內濃度約為70-100mmol)與成像的水質子(濃度約為110M)之間的飽和磁化轉移而獲得的。且在較寬的生理pH(pH>3)範圍內，交換率是鹼催化的，因此，APT對水訊號的影響隨pH降低或組織酸化而減小。

APT陽性病灶可能比DWI陽性病灶或峰值時間圖更接近30天隨訪MRI所見的最終梗死體積（圖2）。這是因為由於缺血期間的無氧代謝導致組織酸中毒，APT可以通過間接的pH成像來洞察缺血組織的能量狀態。Sun等人通過監測麻醉大鼠大腦中動脈閉塞後pH值的變化證明了這種方法的潛力，現在已經在成人中使用這種方法進行了人體研究，以更好地描述缺血半暗帶的特徵。（他們選取大腦中動脈閉塞成年大鼠模型進行實驗，採用多參數MRI，包括T1、T2加權成像、DWI、APT成像及腦血流圖，分別對腦梗死後3.5h和24h的大鼠成像，對比成像結果發現，3.5h的腦梗死區在腦血流量上是低灌注，T1和T2成像上未發現任何改變，也未發現表觀擴散係數效應，而APT成像顯示明顯低訊號，同時低訊號區代表的梗死區與動物死後解剖判定的梗死區域顯示一致，因此，APT成像在梗死急性期診斷的特異度和準確度要高於其他MRI技術。同時，由於缺血半暗帶區伴隨著腦血流低灌注及pH值下降，與良性血量減少的pH值無改變形成鮮明對比，因此，APT成像不僅可以在腦梗死早期對病灶進行診斷，也可鑒別缺血半暗帶與良性血量減少）。然而，對亞急性期APT變化的解釋仍然很複雜。由於血管閉塞、蛋白水解和炎症導致的能量衰竭可能會增加可移動醯胺的數量，而不是由較低的pH引起的變化。此外，部分組織再灌注、緩衝過程後乳酸的流失，甚至是微小的溫度變化都會影響APT結果。亞急性腦缺血時發生了從酸中毒到鹼中毒的轉變，這使得在評估APT變化時考慮病變時間變得更加重要。最近對急性中風中APT的化學交換飽和轉移進行了綜述。（ doi:10.1177/0271678X17700913）

圖2 組織酸中毒的半暗帶影像。

A醯胺質子轉移(APT)化學交換飽和轉移磁共振成像利用水中共振的+3.5ppm的醯胺質子與周圍的水質子交換。

B交換率在生理範圍內是鹼催化的，更酸性的環境產生更低的交換。

C在水激發和探測前，在醯胺共振處施加非共振預脈衝時，質子交換會導致水訊號的降低。

D 1例急性卒中合併大腦中動脈閉塞患者，隨後行機械取栓治療。發病後2~4hMRI結果：廣泛的半暗帶和APT效應減弱的區域。常規的APT圖顯示[1-飽和後訊號](更酸性的環境黑暗)；在30d的隨訪中，相比表觀擴散係數(ADC)或峰時間圖(TTP)，急性APT圖顯示病變與液體衰減反轉恢復(Flair)更一致。17RF表示射頻

（註：APT是一種用來檢測醯胺質子對特定化學物質交換飽和的成像技術，是一種新的分子MRI功能成像方法，通過給予特定頻率脈衝飽和細胞內蛋白質或多肽的醯胺質子，在適宜溫度及酸鹼度的條件下，飽和的質子與存在周邊的水質子進行化學交換，將部分飽和質子的能量轉移到水質子，通過探測水質子訊號的改變來反映APT效應的強弱，根據獲得的水質子訊號高低，結合脈衝頻率、訊號改變參數與速率濃度相關計算公式，得到組織內蛋白質濃度及pH值，間接反映組織結構的蛋白質含量和酸鹼度資訊。）

神經影像學與卒中預防

減少中風相關的發病率還取決於對早期生物標記物的了解，這些早期生物標記物可預測缺血性進展，並可預先識別在顯性中風前需要積極預防治療的患者。眾所周知，患有腦動脈病的兒童有很高的中風複發風險。優化護理和降低總體發病率的關鍵是找出首次或複發中風風險最高的兒童，並提供個性化的預防治療。即使在接受相同治療和動脈狹窄程度相似的兒童中，梗死風險也存在很大的差異。這是因為組織水平的血流動力學補償機制存在個體差異，且 (1)側支循環建立水平，(2)腦血容量自動調節維持CBF以及(3)CBF的調整以維持正常範圍的OEF和CMRO2，這些都因個體而異，並且反映血液代謝組織水平補償不足。

夾層

動脈夾層是繼發於內膜撕裂或動脈壁出血後的頸動脈或腦動脈壁血腫。結果常常是動脈栓塞或血流動力學卒中或動脈瘤樣擴張。雖然準確的診斷對指導急診和長期治療很重要，但用管腔成像很難將夾層可視化。

使用血管壁成像MRI評估血管壁越來越受到關注。該方法可抑制管腔血液和腦脊液訊號，從而可將介於兩者之間的東西可視化(即血管壁)。可以使用快速自旋迴波讀出或利用反轉恢復序列來使血液磁化的縱向分量為零來抑制血液訊號。腦脊液訊號可通過類似的飽和/反演恢復原理或預讀脈衝序列來抑制緩慢流動的自旋等色譜訊號，從而得到抑制。

血管壁成像可以在順磁性對比劑注射前後進行。血腫在T1上為高訊號，對比劑注射後，血腫外血管壁通常會增強。其他動脈病變（例如血管炎）也可能會有增強（圖3）。強化可能反映炎症、血管供應增加或癥狀性斑塊的內皮有通透性，而無強化的厚壁可能是微血管疾病和新病變風險的一般標誌。此外，多個血液代謝對比可以提供組織水平補償機制的綜合概況，不同的血管壁對比情況，如增強程度、同心性增厚、質子密度或T2加權對比，可以提供關於疾病狀態的不同資訊。

圖3 磁共振血管壁成像

A血管壁訊號對比。

B水痘感染後短暫性腦動脈病變在磁共振血管成像上顯示左側內囊急性梗死，左側頸內動脈、大腦中動脈和大腦前動脈末端狹窄；增強後血管壁成像(VWI)顯示向心壁強化(箭頭：右)。

C椎動脈醫源性假性動脈瘤。T2加權成像顯示慢性丘腦梗死(箭頭)。導管血管造影顯示管腔不規則。VWI顯示室壁增厚和向心性強化(箭頭；右圖)

D大動脈炎。納米氧化鐵(鐵基血管內造影劑)血管造影顯示左頸總動脈不對稱的小口徑(箭頭)，繼發於血管壁增厚。平掃VWI顯示左側頸總動脈的環壁增厚(箭頭)。造影后成像顯示左側頸總動脈血管壁強化(箭頭)，表明炎症活動。

煙霧病

煙霧病的發病機制不明，常表現為頸內動脈床突上段、大腦中動脈和大腦前動脈狹窄閉塞，側支血管發育。煙霧病患者中風的風險很高，且將患者進行分類內科治療和外科血管重建的最佳策略尚未達成共識。

從神經影像學的角度，側支循環不足以維持足夠的氧氣輸送的實質存在梗死的風險。從傳統角度來說，顱內血管狹窄的程度和側支循環的存在是中風風險的替代指標。這些大血管改變可用數字減影血管造影術衡量，這是煙霧病分期的金標準。血管造影與結構彌散加權、T2加權和T1加權MRI相輔相成，分別用於判定急性梗死、慢性梗死以及組織結構和萎縮。但是，仍需要記錄血液動力學變化並衡量功能和代償性變化演變的成像技術。

越來越多的兒童使用ASL-MRI測量組織水平的CBF(圖1)，可一致地顯示大腦中、前動脈區域的低灌注模式，且常伴有後灌注。煙霧病的ASL結果非常複雜，因為血液到達時間很長，根據成像參數的不同，可以表現為沒有訊號或高訊號。當CMRO2的影響可忽略或發生微小變化時，CBF增加，毛細血管和靜脈內和周圍順磁性脫氧血紅蛋白相對於抗磁性氧合血紅蛋白的比例將減少，從而延長周圍水T2和T2*，增加MRI訊號(即血氧水平依賴[BOLD]效應)。因此，T2*加權序列可用於在影響血液和組織中二氧化碳和pH水平的代謝時進行腦血管反應性繪圖：使用藥物誘導的碳酸酐酶抑製劑(如乙醯唑胺)或呼吸刺激(如高碳酸血症)。腦血管反應性可能比基礎CBF更能預測預後，因為它表明組織實質對灌注壓力變化作出反應的能力。該方法已應用於兒童煙霧病血管病變。

鐮狀細胞性貧血

鐮狀細胞性貧血(SCA)是一種容易並發腦血管病、隱性腦梗死和中風的單基因疾病。中風的一個重要機制是血流動力學失衡（血流量和氧供應減少）。經顱多普勒超聲常用來評估SCA患兒的血流速度，大腦中動脈和頸內動脈遠端血流速度的升高為初始卒中風險提供了指標。然而，經顱多普勒超聲不能提供有關CBF的直接資訊，不能評估無癥狀腦梗死，也不能確定梗死複發的風險。

患有SCA的兒童通常會導致CBF緩慢增加，這取決於含氧量和血紅蛋白S分數、血管病變程度和腦血管儲備的平衡。但這些因素以相反的方式影響著腦血流量，攜氧能力降低導致腦血流量增加，腦血管儲備降低時腦血流量減少。OEF（消耗的氧氣與輸送的氧氣之比），相對於CBF更具分辨能力:當CBF不足以滿足血流動力學需求時，增加OEF的梯度將保持或輕度降低CMRO2水平。

可通過測量大、小靜脈內和周圍的水弛豫程度來量化血氧飽和度，再利用動脈血氧分壓和血細胞比容可以據此估算出CMRO2或OEF。磁共振自旋標記下的T2弛豫測量技術是一種快速、全面定量OEF的方法，可與灌注測量相結合來量化CMRO2。磁共振自旋標記下的T2弛豫測量技術原理是通過比較通過動脈進入大腦的血液與通過靜脈離開大腦的血液的氧合水平的差異來量化OEF。使用脈搏血氧飽和度測定法估算動脈血氧飽合度，通過自旋標記原理分離靜脈血液訊號並將不同有效回波時間的T2加權序列以對靜脈血液T2訊號進行定量，從而量化靜脈血氧含量，然後通過血液T2值，血細胞比容和血液氧合相關的校準模型，將其轉化為靜脈血氧飽和度。T2弛豫自旋標記成像以可重現的方式快速(約1min)估計全腦OEF，但僅提供全腦OEF的估計。區域OEF估計可以通過評估局部血管外水弛豫來獲得，常使用不對稱自旋迴波序列。這種方法的優點是可以提供血氧合水平和相應的OEF圖，但是需要更複雜的訊號建模，且須考慮小血管和大血管之間的血細胞比容差異，場敏感性的宏觀來源，血管內和血管外效應以及在實施過程中的腦血容量和血管方向。最近的研究表明，在SCA兒童中，非對稱自旋迴波成像技術（ASE）顯示OEF升高與白質病變共存，而成人SCA中，單獨使用自旋標記下的T2弛豫測量技術，OEF升高與更嚴重的臨床損傷對應。且輸血後OEF和CBF降低的程度可能隨著疾病進程有所不同，兒童與成人之間也不同。

神經影像學與卒中康復

兒童中風後預後往往比成年人好。在加拿大兒童卒中登記處的484名缺血性卒中兒童中，出院時30%患兒神經功能正常，剩餘70%患兒，36%輕度，24%中度，10%重度。大腦的可塑性有助於兒童中風後機體的恢復，儘管在某些情況下，腦損傷時年齡較小可能導致較差的結果。因此，需要能預測康復或指導靶向治療的成像協議。

神經興奮性是由谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)介導的，谷氨酸和γ-氨基丁酸是成人大腦中主要的興奮性和抑制性神經遞質。GABA釋放的突觸在谷氨酸能突觸發育前就形成了，而GABA由於氯離子受體的延遲表達而受到抑制，從而導致氯離子反轉電位的負轉。在急性缺血性中風期間，細胞外GABA的增加導致緊張性抑制和興奮性閾值增強。在亞急性期和中風後的早期慢性期，抑制持續存在，細胞不能適應長時程增強和長時程抑制，導致神經可塑性受損和認知重塑不足。據報道，大鼠大腦中動脈閉塞後，亞急性期組織GABA下降近2倍，這一發現部分歸因於三羧酸循環的抑制和谷氨酸的升高，這表明卒中後GABA是動態變化的。抑制可以通過輔助調節兩個半球的興奮性來改變：經顱磁刺激或經顱直流刺激顯示通過上調受損半球的興奮性和下調對側半球的興奮性來促進運動恢復。研究表明，通過藥物抑制或進行有針對性的物理治療，可以改善中風後的恢復。

儘管目前還不常見，但通過神經影像學對卒中患者進行可塑性誘導治療十分有效可行。有研究表明，興奮-抑制機制和血液動力學平衡的變化會引起相似的BOLD反應，但潛在機制不同。另外，多模態成像和波譜提供了更全面的視角，僅評估BOLD訊號的研究未能充分表徵神經功能。利用1H磁共振波譜和譜編輯技術，多個研究小組測量了局部組織GABA和谷氨酸水平。在最近的一項試驗中，17名成年缺血性中風患者在中風後3-12個月期間接受為期2周的強制誘導運動療法，運動能力改善與GABA水平的變化相關(P<0.01)。儘管還不成熟，但根據梗死區周圍組織的功能性特徵，如神經化學和血液代謝指標，可對患者進行分類康復治療。

至於失語(由纖維束連接的遠隔損傷部位的神經功能缺陷)，可用定量的擴散張量成像和纖維束成像來評估。從纖維束中分離出來的定量擴散張量成像指標(即分數各向異性和平均擴散係數)可以正確預測運動預後較差的新生兒卒中病例。擴散張量成像指標可作為生物標記物來預測康復治療後的運動結果的改善情況。更複雜的基於Multishell彌散磁共振成像的採集技術，如NODDI（神經突起方向離散度及密度成像）和SMT（Spherical Mean Technique），可提供比擴散張量成像更具體的白質微結構生物標記指標。

超高場下的神經成像

現使用的磁共振大多數為1.5T-3.0T，然而，美國食品和藥物管理局(FDA)最近批准了將7.0T磁共振投入臨床使用，這可能為下一個十年提供新的研究方向。信噪比隨磁場強度線性增加，因此，理論上，達到3T掃描的相同空間解析度，7.0T用不到一半的時間即可完成。這對解剖結構較小且時間依從性有問題的未用鎮靜劑的兒科病例很有幫助。且7T還有額外優點，在3T磁共振中化學交換飽和轉移、BOLD和ASL等方法存在的問題，如化學位移離散度的增加，血管內相對於血管外的液體T2*訊號降低，血液T1值延長，在7T中會得到改善（圖4）。在實踐中，優點也包括高空間解析度，精確定位BOLD中功能區域，允許ASL更長的標記延遲時間。但7.0T的也存在很多技術難題，包括所需的發射場不能保證在目前安全範圍內獲得，主磁場和發射場的不均勻性，植入物發熱問題，有限的線圈覆蓋範圍問題以及7.0T系統的可訪問性有限。7.0T磁共振成像臨床相關應用的綜述。（doi: 10.1016/j.ejrad.2011.07.007）

圖4高場解剖像和血流動力學成像。

A 7.0T血管壁成像顯示顱內血管壁節段(白色箭頭)和基底動脈病變(黑色箭頭)。

B同一志願者在3.0T(1mm)和7.0T(0.7 mm)條件下，常規掃描時間為5min，進行T1WI掃描。

C 7.0T，不同的標記後延遲時間的ASL影像，展現了長到達時間(3000-4000ms)定量腦血流量的潛力，這在中風中比較常見。圖來自一名成年人。

結論

神經影像學開始被用來評估複雜代謝情況和血流動力學特徵，這些特徵與腦血管疾病有關：(1)預測新發或複發的中風；(2)評估急性中風組織特性；(3)表徵恢復潛力。未來十年，非侵入性神經成像的進步對於評估組織健康將提供更完整的視角，在外源性造影劑有害或禁忌的兒科群體中尤其重要，但同時應進行長期隨訪，以評估機體對治療的反應和恢復潛力。

原文：Neuroimaging Advances in Pediatric Stroke