NEJM：創傷後應激障礙
- 2020 年 2 月 24 日
- 筆記
暴力、傷害和死亡的報道每天都出現在頭條新聞上。全世界超過70%的成年人在一生中經歷過至少一次創傷事件，31%的人經歷過四次或四次以上。創傷後應激障礙(PTSD)是暴露於創傷性事件的最普遍的精神病理後果。PTSD的終生患病率因社會背景和居住國而異，範圍為1.3 – 12.2%，1年患病率為0.2 -3.8%。創傷後應激障礙的核心特徵是:對創傷觸發事件的持續的記憶、情緒和認知的改變，存在一種普遍的迫在眉睫的威脅感、睡眠障礙和過度警惕、持續恐懼的迴避反應。
根據WIKI資料，創傷後心理障礙是在公元前1900年由埃及人提出，以形容一些對於創傷歇斯底里的反應。一世紀前，歇斯底里也和"遺留的創傷"相關。佛洛伊德的學生卡丁納第一次使用「創傷後心理壓力失調癥狀」的醫學稱謂來形容這種創傷不久後出現的心理生理疾病現象。可見這種疾病已經由來已久，並且對經歷過巨大創傷的人造成了進一步的傷害。但即使如此，該類疾病的治療仍舊是個世界性難題，不同的治療手段的康復能力不同，患者的異質性帶來的問題多樣。到目前為止，都沒有哪個專家敢拍著胸脯說一定能治好，因此，對這種疾病有更全面和更專業的認識對於每個相關專業的研究者和臨床醫生都至關重要。
來自著名的紐約大學史蒂文和亞歷山德拉·科恩(Steven and Alexandra Cohen)退伍軍人中心(Veterans Center for Posttraumatic Stress and TBI)的研究者在著名雜誌NEJM(新英格蘭醫學)發表了對PTSD研究的綜合性概述，概述了作者對目前PTSD的診斷、患病率、神經生物學特徵和治療的理解，以及這些知識的臨床意義。
定義和診斷
與第四版(DSM-IV-TR)相比，美國精神病學協會第五版(DSM-5)對PTSD的診斷標準進行了大幅更新(表1)。創傷後應激障礙現在屬於一個新的類別，稱為創傷和壓力相關障礙;迴避或者說逃避性行為已經被作為一個必要的診斷依據（原文為diagnostic clusters, 這裡應當是說不是單個行為，而是一種叢聚出現的表現），在新的診斷標準中負面認知被強調，創傷事件不被定義為對創傷性事件的恐懼或無助的最初反應。相比之下，世界衛生組織（WHO）即將發布的第11版《國際疾病分類》(ICD-11)保留了6種ptsd特異性癥狀，消除了其他疾病共有的癥狀(表1)。
這些修改的結果具有重要的臨床意義。最近的臨床研究表明，根據DSM-IV標準確定的PTSD患者與符合DSM-5標準的患者之間僅有55%的重疊，而這三種標準之間(DSM-IV、DSM-5和ICD-11)之間僅有30%的重疊。此外，過去幾十年的研究使用了DSM-IV診斷標準，而以前的發現在多大程度上仍然適用於DSM-5標準尚不清楚。
總體看來，新的診斷標準強調PTSD相關的消極認知、自我貶低和消極世界觀，並鼓勵臨床醫生在評估和干預時考慮這些特徵。診斷模板之間的差異應該提醒臨床醫生注意診斷標準之間的根本差異，診斷標準是指疾病的指標，而患者的癥狀則更全面。在PTSD定義變化的更廣泛影響變得清晰之前，臨床醫生應謹慎對待那些在從早期定義到後期定義的轉變中不再符合PTSD診斷標準的人，不要輕易地使用這些轉變標準從而拒絕使他們獲得相應的治療或保險或殘疾福利。
表1 DSM-IV、DSM-5和ICD-11中對PTSD的定義和診斷標準
PTSD的流行病學特徵
1. 患病率和患病的條件概率
在美國，最常報告的創傷事件是身體傷害、性侵(52%的終身患病率)、事故或火災(50%)。在世界範圍內，事故和傷害的報告最為頻繁(36%的終生患病率)。社會弱勢群體、年輕人、女性、軍人、警察、消防員以及災難和大規模創傷的急救人員中PTSD的發病率更高。PTSD發生的條件概率因性別和創傷類型而異;例如，性別上的條件概率差異：。男性和女性被強姦後的概率分別為65%和46%，身體攻擊後的概率分別為2%和22%，事故後的概率分別為6%和9%。高收入國家的可能性高於低收入國家。這些差異可能反映了性別、社會和情境因素在PTSD癥狀的發展、表達和持續中的作用。例如，男性和女性對身體上的攻擊可能有不同的看法，而經過訓練的戰鬥人員在行動中可能不會輕易地表現出恐懼、無助或恐懼等情緒。
2. 並發疾病和死亡率
在超過50%的病例中，創傷後應激障礙與情緒、焦慮或物質使用障礙並存。它與嚴重的殘疾、疾病和過早死亡有關。PTSD患者身體疾病的數據包括主觀報告的健康狀況和所有類別的診斷疾病。越戰退伍軍人的全國代表性樣本中，PTSD與年齡相關的死亡率增加了2倍;死亡的主要原因是影響呼吸道的腫瘤和缺血性心臟病。創傷後應激障礙也與自殺行為有關，但兩者的關係既不具體也不簡單。PTSD患者自殺意圖的相對風險(2.0)與廣泛性焦慮障礙(2.3)或酒精依賴(2.5)的相對風險相似，低於抑鬱症患者(4.8)。最近對現役軍人的研究沒有顯示自殺與戰區的部署或接觸戰鬥有聯繫。因此，退伍軍人較高的自殺率可能反映了長期的創傷後應激障礙累積的生活壓力、孤獨或疏離，所有這些都是有效的干預目標。
3. PTSD的自然發展過程、預測因素和影響因子
創傷後應激障礙的短暫癥狀通常在創傷事件發生後不久出現，而大多數慢性創傷後應激障礙病例都是在癥狀早期出現之後出現的。創傷後應激障礙(PTSD)的延遲表達占慢性病例的25%，這種情況在已部署的軍人中最為常見。在大多數暴露於創傷的人(例如，78%暴露於戰鬥中的人)中，創傷後應激障礙在暴露後不會發展。在那些確實患有這種疾病的人當中，癥狀的嚴重程度會隨著時間的推移而波動，更嚴重的時期可能反映出對共同的壓力、疾病和生活轉變帶來的影響。
創傷強度和個體易感性相互作用，影響PTSD產生的可能性。與易感性增加相關的因素包括女性性別、童年創傷、較少的受教育年限、先前的精神障礙、經歷過四次或四次以上創傷性事件，以及有遭受人際暴力的歷史。
創傷暴露的強度也與創傷後應激障礙的風險有關，而風險隨著暴露於創傷性腦損傷、意外的、無法逃避的或無法控制的創傷性經歷，如死亡、受傷、酷刑或身體毀容等而增加。在生理和神經內分泌層面，PTSD的預測因素包括心率和呼吸率升高以及血漿皮質醇水平降低。
PTSD的生物學特性
1.生物學相關因素（biological features）
可以說，對創傷後應激障礙的生物學理解中最重要的進展是努力將各種發現進一步組織成功能整合的機制模型。迄今為止，創傷後應激障礙的外周生物學相關因素包括基因、表觀遺傳調控、神經內分泌因子、炎症標誌物、自主風險和適應能力以及睡眠障礙。其中一些生物學特徵構成暴露前的易感性因素(如FKBP5基因多態性和心率變異性)，而另一些可能反映創傷引起的改變(如免疫變化、神經炎症和暴露後的表觀遺傳調節)。生物相關物的多樣性和相互依賴性、它們在受影響人群中的變數分布、它們對除創傷後應激障礙外的其他疾病的貢獻以及每種生物相關物的微小影響限制了它們目前作為創傷後應激障礙的生物標誌物的使用。診斷、預後和治療性生物標誌物的迫切需要需要大規模的研究行動，利用先進的生物資訊學來獲得關於PTSD發病機制和治療靶點的新知識。
圖1 PTSD的神經生物學模型
註：圖中顯示的是在PTSD的精神病理學中起作用的四個功能失調迴路中的已知連接路徑:情緒調節和執行功能、威脅檢測、情境處理和恐懼習得。對這四個不同模型的簡略論述在下文中展開。
2.神經生物學模型
功能神經系統被認為在創傷後應激障礙的病理生理學中有突出的作用，包括恐懼學習、威脅檢測、執行功能和情緒調節，以及情境處理。這些相互聯繫的區域的異常(通常被稱為迴路)介導了創傷後應激障礙(PTSD)中恐懼反應的習得、避免創傷提醒、情緒調節受損(表現為易怒、憤怒或魯莽行為)，以及安全恢復後防禦反應的持續性。創傷後應激障礙和其他障礙共同表現為陳述性記憶異常和獎賞處理功能障礙(表現為快感缺乏症和動機缺乏症)。
2.1恐懼習得
異常恐懼習得一直是解釋PTSD病理生理學的首要候選。研究發現，恐懼相關的記憶形成與杏仁核有關，隨後杏仁核、基底外側複合體中不同細胞核和細胞類型之間的複雜相互作用有關。PTSD患者持續的恐懼反應被歸因於在安全場景中或者回憶過程中的異常的恐懼消退。創傷後應激障礙的恐懼習得模型啟發了該障礙的一些常見治療方法，如基於暴露的認知行為療法，下文將對此進行綜述。
2.2威脅探測
在創傷後應激障礙患者中，功能障礙的威脅檢測可能是對威脅刺激的優先注意、高度警惕、高度的威脅預期以及對突顯刺激的過度反應。功能性神經成像研究已經確定了一個識別威脅和突顯性的大腦區域網路，包括杏仁核、背側前扣帶皮層和腦島。創傷後應激障礙與腦島、杏仁核和背側前扣帶皮層的過度反應有關，與大腦網路的超連接性有關，這些網路可以檢測環境中的突顯刺激。
2.3執行功能和情緒管理
情緒反應的靈活性要求大腦可以及時的保留資訊，抵制干擾，計劃和轉換任務(例如，，工作記憶、注意力、抑制和執行功能的任務轉移的完整性)。情緒調節依賴於執行功能的完整性;因此，創傷後應激障礙的執行功能和情緒調節障礙可能是記憶和注意力缺失、情緒反應失控、易怒和衝動的基礎。在創傷後應激障礙患者中觀察到執行功能網路內部和之間的額頂葉區域的連接受損，這為執行功能和情緒調節迴路功能失調提供了證據。
2.4情境處理
適當地處理情境資訊可以使人在適當的情況下震驚、逃跑或享受(例如，後院的短吻鱷被視為具有威脅性，而動物園中的短吻鱷則被視為令人興奮的，畢竟前者威脅你的生命，而後者只能被你「威脅」)。創傷後應激障礙的特徵是過度警惕，儘管在安全的環境(例如，看電影時看到了創傷性事件的重現)，也會把不適當的情況誤讀為威脅線索。恰當的情境處理依賴於內側前額葉皮層和海馬區的良好訊號。創傷後應激障礙患者的海馬變化已有報道，受影響的患者內側前額葉皮層訊號的減弱與消退記憶受損、情境資訊處理異常和對安全的感受訊號受損有關，在創傷後應激障礙的病理生理學中暗示了情境處理迴路。可能顯示患者內測前額葉皮層和海馬是情境處理迴路的重要腦區。
這種神經行為模型可以解釋PTSD的許多外圍生物學發現。神經內分泌的改變與杏仁核活動的改變有關。去甲腎上腺素能亢奮與調節執行功能的額葉活動減少有關。情境資訊的更新發生在快速眼動(REM)睡眠期間，並可能被PTSD相關的高腎上腺素能狀態所損害。一些創新療法(如經顱磁刺激和神經認知調節訓練)直接針對上述神經迴路的組成部分。
治療
創傷後應激障礙的治療包括心理、藥理學和創新干預。創傷後早期的治療目標、技術和效果與長期的創傷後應激障礙不同，因此將分別進行評估。治療的成功實施需要仔細的評估，在隨後的臨床實踐討論中概述。
1. 對長期穩定狀態的創傷後應激障礙的干預
以創傷為中心的認知行為療法是創傷後應激障礙的最佳心理干預。認知行為療法重新審視創傷性事件的痛苦因素，以及隨之而來的逃避和認知扭曲。具體的認知行為治療方案大致可分為暴露療法(如長期暴露)和非暴露療法(如認知加工)。在暴露療法中，痛苦和恐懼避免的創傷事件的記憶是在一個安全的環境中進行的。例如，病人首先要接受自我調節技術的訓練，比如深呼吸，並學會量化和傳達當前的痛苦。然後，患者在深呼吸和治療師的支援下，逐步回憶起恐懼創傷事件的要素，同時將痛苦保持在可忍受的水平。這個過程不斷重複，直到記憶不再觸發無法忍受的反應。在眼動脫敏和後處理治療中，患者在水平眼動時回憶創傷畫面。
認知加工療法探索病人的功能失調的創傷後信仰和認知(例如，世界是危險的，無法控制的，不可預測的，病人對此的反應是無效的，無助的，或有罪的)，並在蘇格拉底式對話中挑戰他們（蘇格拉底式對話是一種採用對談的方式，以澄清彼此觀念和思想的方法。蘇氏認為透過對話可使學生澄清自己的理念、想法，使談論的課題清晰。尤其他認為只要一直更正不完全、不正確的觀念，便可使人尋找到「真理」。這種對話模式，猶如戲劇，擁有無比的張力。尤其穿插輕鬆、詼諧的語調，屢屢讓人陷入推理的自我矛盾中，達致澄清的效果）。
非暴露療法包括以當下為中心的治療，側重於處理當前關係和生活挑戰中的功能障礙;人際關係治療，側重於人際衝突和角色轉換，它被證明與PTSD的長期暴露療法相似，對PTSD和重度抑鬱症患者都有更好的效果;還有念力訓練，它將病人的注意力重新集中在當下發生的身體和感官體驗上。相關的研究綜述和指南強調了認知行為療法相對於非暴露療法的優勢。然而，最近的一項研究表明，以當下為中心的治療對戰爭老兵可能同樣有益。事實上，研究人員最近對治療方案的比較表明，認知干預有許多共同的組成部分(例如，心理教育和關注情緒調節、認知過程和意義構建)。針對特定創傷後應激障礙癥狀(如失眠)的心理治療為藥物治療提供了替代方案。
大多數PTSD患者(例如74%的受影響的退伍軍人)接受某種形式的藥物治療，其中54例包括抗抑鬱葯、抗焦慮或鎮靜催眠葯和抗精神病葯(分別為89%、61%和34%接受藥物治療的患者開出處方)。帕羅西汀和舍曲林被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療PTSD。此外，文拉法辛和奈法唑酮已被推薦用於PTSD;米氮平、曲唑酮和哌唑嗪已被用於失眠和噩夢;托吡酯已被用於PTSD和酒精使用障礙患者。然而，一項關於哌唑嗪的大型、隨機、安慰劑對照研究(哌唑嗪與創傷後應激障礙[PACT];臨床試驗網站(clinicaltesting .gov number,NCT00532493)未能顯示出對失眠、噩夢、PTSD癥狀或一般痛苦的有益影響。抗抑鬱葯對PTSD患者的影響相對較小。
這些藥物可減輕癥狀，但很少能誘導緩解，停葯後複發的風險很大。維持6至12個月的治療劑量，並在幾個月內逐漸減少劑量，可降低複發的風險。然而，基於群體的評估模糊了顯著的反應異質性，臨床醫生應當需要評估個別患者的反應並相應地管理治療。
2. 創傷事件早期的干預措施
創傷後不久實施的干預措施包括壓力管理和心理及藥理學方法。第一個壓力管理方法是心理彙報，這是一種一次性的干預，其中倖存者在創傷事件中的經歷在事件發生後不久被回顧和討論。研究、綜述和薈萃（meta）分析的結果表明，彙報不能預防創傷後應激障礙並可能產生有害後果，因此不建議採用這種技術。
相反，有證據表明，以問題為基礎的、病人可支援的護理可降低創傷後應激障礙癥狀的嚴重程度，並推進病人逐步轉介到認知行為治療。
早期認知行為治療是目前預防心理干預的主要手段。它對符合創傷後應激障礙診斷標準的患者最有效，在創傷事件發生後1個月或6個月給予同樣有效，其結果可維持數年。儘管如此，它在許多事故倖存者身上仍是無效的。
普萘洛爾、艾司西酞普蘭、替馬西泮和gabapentin（加巴噴丁）對PTSD的藥理學預防研究均為陰性。初步證據表明，暴露於創傷後不久使用氫化可的松可減少隨後的PTSD癥狀。橫斷面研究和回顧性研究表明，嗎啡可能降低創傷後應激障礙在受傷的倖存者中的患病率。一項小型、隨機、安慰劑對照試驗表明，鼻內催產素減少了創傷倖存者的焦慮、易怒和侵入性回憶。相比之下，對照研究和最近完成的一項大型研究(使用艾司西酞普蘭預防PTSD,NCT00300313)顯示，選擇性血清素再攝取抑製劑沒有預防PTSD的作用，而苯二氮卓類藥物(安定、氯硝西泮、阿普唑侖和替馬西泮)則顯示出恐懼驅動行為和PTSD癥狀的反常增加。在創傷性事件發生後早期，應避免使用後一種藥物。
3. 創新和實驗療法
越來越多的研究探索創傷後應激障礙的創新療法。神經回饋訓練可以調節PTSD患者相關的腦功能障礙，方法是讓他們接觸可延展的實時腦活動顯示(主要是腦電圖顯示)。初步研究表明，使用神經回饋改變腦電波活動或功能性磁共振成像的腦功能連接可以緩解PTSD癥狀。經顱磁刺激是一種非侵入性的大腦刺激程式，可以通過向特定的大腦區域施加磁脈衝來改變神經元的活動。初步研究表明，經顱磁刺激對右背外側前額葉皮層有積極作用。
環絲氨酸（Cycloserine）是 the glutamatergic N-methyl-d-aspartate(NMDA)受體的部分激動劑，已經在相關的認知行為治療研究中進行評估，研究中會出現相互矛盾的結果。初步研究表明，大麻素可以減少PTSD相關的失眠、噩夢和過度興奮。創傷後應激障礙患者經常使用大麻，而創傷後應激障礙在一些州是藥用大麻的批准條件。然而，大麻使用的大規模試驗尚未進行，臨床醫生必須考慮成癮、精神病和情緒障礙的風險，並仔細監測治療反應。最後，初步數據表明，作為一種穀氨酸NMDA受體拮抗劑，靜脈注射氯胺酮可迅速減輕PTSD癥狀的嚴重程度，但需要進一步的證據來證實其臨床應用（切勿輕易使用）。
4. 當前治療方法的局限性和對治療結果的預測研究
儘管經過了幾十年的深入研究，為PTSD患者找到有效的治療方法仍是一項挑戰。不同患者對治療的反應有很大差異，不同治療方法的無反應率很高，而且治療往往在沒有誘導緩解的情況下減輕了PTSD癥狀。為了提高對治療結果的預測，新興的研究正在評估治療效果的生物標誌物。這些研究表明，認知行為療法不良反應的預測因素包括：記憶缺陷、神經網路連接受損、腦源性神經營養因子Val66Met多態性、血清素轉運基因的短等位基因以及調節情緒的神經迴路活動的減弱。
對臨床實踐的啟示
1. 評估
最近，兩份經過驗證的簡短問卷改善了創傷後應激障礙的臨床篩查:4項初級護理創傷後應激障礙篩查(PC-PTSD75)和17項創傷後應激障礙檢查表(PCL76)。PCL還可以量化癥狀的嚴重程度，並可用於監測治療的反應。為了更好地確定干預的目標，臨床醫生應該評估癥狀對患者日常生活、記憶、注意力、睡眠和自我護理的干擾。患者還應評估並發抑鬱症、自殺意念、酒精和藥物使用以及持續的環境壓力。
2. 優化干預方法
作為建議干預的一個步驟，臨床醫生應該明確患者的優先順序和治療目標。治療建議可以根據患者和臨床資源的偏好進行調整。在現有的選擇中，具有最強支援證據的干預措施應優先考慮(如認知行為療法、舍曲林或文拉法辛)，以及針對患者最令人不安的癥狀的干預措施(如失眠和易怒)。如果基於暴露的認知行為療法正在考慮用於情緒調節困難的病人，那麼情緒調節方面的初步技能訓練是重要的，它可以預防不良反應和治療的早期停止。
3. 治療面臨的挑戰
臨床醫生應該認識到，經批准的治療方法會讓許多患者感到不適，患者可能對許多干預措施中的一種有優先反應，而且許多PTSD患者接受了標準外的藥物治療，可能用藥過度。穩定病人的生命狀態，減少自我毀滅的行為，解決普遍的孤獨和絕望是治療的首要目標。
總結：
本文是一篇回顧性分析論文，作者並沒有使用量化的方法對每一個方面（包括診斷、生物特性、神經指標、治療方案、局限和調整等）對以往研究的結果進行評估，而是從宏觀的視角出發，結構化的整理了PTSD在當前研究中各個方面的研究結論。從診斷方案的更新出發，提出了PTSD的當下研究和以往研究的不同，然後從流行病學特徵出發，對PTSD 的生物學特性、神經生物學底物的相關研究進行了梳理，可以看出在PTSD研究中，內側前額葉和杏仁核等腦區扮演著相同重要的角色。
在梳理了該類疾病的生物學特性後，文章開始集中對不同的治療方案進行評述，在PTSD的藥物治療、心理治療和其他治療方法中，還未有一種方法表現出完備的能力來應對PTSD患者在疾病初始到疾病發展整個流程中出現的所有癥狀。但是，對臨床醫生而言，有大量的可借鑒的方法可以靈活地使用在臨床治療過程中。可見，臨床醫生的專業性在當前的PTSD患者的治療中是至關重要的。
原文：Post-Traumatic Stress Disorder
