為人續命 豬準備好了嗎
想像一下，如果你是一名心臟病患者，支撐你生命的「發動機」即將熄火，換一顆他人的心臟，是唯一的選擇。但是，醫生很遺憾地告訴你，即便列入候選名單，你仍然需要 3 年時間才能等到一顆可供移植的心臟，你會是一種什麼心情？
事實上，每年有幾十萬病患陷在這樣一個無解的困境里。根據數據，在中國，能及時匹配到捐獻器官的病患只有區區 6%。放眼全球，這個數字也無法提得更高——畢竟，能捐獻的器官數量是極其有限的。
為了能擴大捐獻器官的「供給」，科學家們甚至想到了聽起來有點扯的方案：把動物的器官移植給人體。對很多人來說，這樣的想法聞所未聞甚至駭人聽聞。事實上，這一可能性已經被探索了幾十年，儘管其實現難度並不比登月更簡單。
但是，好消息已經傳來。
2022 年 1 月 7 日，57 歲的 Bannet David 因為心臟功能衰竭、不適合其他治療手段，而接受了豬心臟的移植手術，並延續了近兩個月（59 天）的生命。對此，業內人士表示超出期待；畢竟，David 在手術前還患有嚴重的基礎疾病及其併發症。
2022年5月9日，馬里蘭大學醫學院紀念歷史上第一個接受轉基因豬心臟移植的 David Bennet
此前的半年時間裡，還有 3 位腦死亡病人陸續接受了豬腎臟移植手術，且在觀察期內，豬腎臟功能運轉良好。
而最近的一個月里，又有 2 位腦死亡病人也接受了豬心臟的移植手術，72 小時的觀察期內並未出現超急性免疫排斥反應。
這 6 個案例共同釋放了一個訊號：豬，正在為人類器官短缺帶來希望。
對於已經摸黑前行幾十年的研究人員和創業者而言，這樣的希望無疑是一劑強心針。如果豬作為人類器官供體的技術路線被驗證可行，其意義不亞於癌症被攻克，將成為醫學界的聖杯，每年延續幾十萬人的生命。
作為移植器官的主角，「供體豬」也正在飛上風口。
這些看起來平平無奇的小豬，每頭的「研發」成本在百萬元左右，「貴到下不去嘴」。同樣，研發養殖供體豬的公司，也開始受到更多關注，這似乎在推動豬作為人體器官的供體，向前一步。
「佩奇」上位
其實，把動物的器官移植給人體這樣的技術路線，即異種器官移植，是器官移植的鼻祖。
幾百年前，人類最開始想到的器官供體就是動物，當時還沒有器官捐獻，也就沒有人的器官可以用來移植。但是，由於動物器官移植到人體的效果不佳，這才想到人類捐獻。經過多年摸索和實驗，目前，捐贈人的器官作為器官移植的供體，已經成為效果最理想的器官移植手段。
然而，新的困難在於，可供使用的人體器官數量始終非常有限，供給短缺。異種器官「不得不」再次走入人們的視線。
但這次回歸，異種器官移植已經經歷了近一個世紀的探索。在該領域深耕 40 年的陳忠華教授把這個探索進程概括為「四次破冰之旅」，而這中間經歷的「冰凍期」分別是 37 年、11 年、30 年。他表示，每次遇到瓶頸和失敗，這一探索均被迫中止，直到下一次契機。
顯然，最近一次的「冰河消融」之前，異種器官移植已經坐了 30 年的冷板凳。陳忠華教授稱之為「沉靜的 30 年」，但這卻不是沉寂的 30 年。
上世紀 90 年代，豬替代猴，被視為最理想的器官供體。這是因為豬的器官大小與人相似，且易於基因改造，也具有繁殖快等優勢。經過基因編輯的豬，可以最大程度減少人體器官對它的免疫排斥。異種器官移植進入了「豬成為供體」的研究探索階段。與此同時，諸如克隆、免疫抑製劑等生物技術的發展，再一次為異種器官移植的破冰，提供了動力。
銖積寸累，直到最近一年發生的故事，終於打破了 30 年的沉靜。
2021 年 9 月、11 月和 12 月，兩個美國團隊分別為 3 位腦死亡人類受體移植了經過基因編輯的豬腎，移植器官均存活 2 天以上，且未出現超急性免疫排斥反應。
這三個案例讓人驚喜，因為來之不易。
此前，經過基因編輯的豬器官只能移植到非人靈長類動物（比如：猴）體內來驗證其安全性和有效性，不被允許臨床上進行人體驗證。但是，儘管非人靈長類動物的基因與人類有 80%—90% 的相似性，可仍有很大不同。這就形成了悖論：即便不停地把豬器官移植到猴身上實驗，也替代不了人，而無法驗證移植到人類體內的安全性和有效性，就無法上臨床。
直到紐約大學 Robert Montgometry 教授提出建議，這一悖論才出現了轉機。Montgometry 教授認為，可以在猴和人類之間插入一個亞臨床模型，也就是腦死亡的病人，如果實驗成功，則進入人體實驗爭議就沒那麼大了。這個巧妙的提案最終在 2019 年得到了美國食品葯監局（FDA）的應允。
最令人振奮的事發生在 2022 年 1 月 7 日，一名患有嚴重心臟病的病人 David Bennett 不適合接受人體心臟移植。主治醫生 Bartley Griffith 向美國 FDA 申請了同情使用的特別批准，依據規定，醫生可以在窮盡所有治療手段後訴諸實驗性療法。David 自己也同意接受基因編輯豬心臟的移植手術。
David接受的基因編輯豬心臟｜來源：馬里蘭大學醫學院
術後，David 的身體狀況良好，還在醫護人員的陪同下看了超級碗比賽。最終，經過基因編輯的豬心臟為 David 延續了 59 天的生命。
至此，探索了幾十年的基因編輯豬終於「意外地」第一次進行了人體驗證，且延續了人體近兩個月的生命。
這個「第一次」，令人振奮。相比之下，發生於 1967 年的首次人與人同種之間的心臟移植手術，只讓患者存活了 18 天；發生於 1984 年的異種移植，一個名叫 Baby Fae 的小女孩被移植了狒狒的心臟，也只存活了 21 天。
毫無疑問，David 案例推動異種器官移植邁出了里程碑意義的一大步。
此前，由於涉及倫理法規，基因編輯豬一直難以上人驗證，這是這條創新賽道更具挑戰的地方。所以當機緣巧合下 Bannet David 接受了豬心臟並存活了兩個月時，業內外無比珍視這個案例，David 的死因解讀也成為驗證當前技術路線成熟與否甚至是對錯與否的標準，人們對它「寄予厚望」，希望這是豬作為異種器官供體成功破曉前的黎明。
畢竟，這是二十年來最大的一次突破。倘若這一技術路線成功，將為數十萬人口帶來活下去的希望。
終於，2022 年 6 月 22 日，「檢驗報告」來了。
四大醫學頂刊之一《新英格蘭醫學雜誌》發表了 Bannet David 接受基因編輯豬心臟的論文，其死因也第一次得到了主治醫生團隊的詳細披露。
結果表明，當前異種移植的技術可以解決豬與人之間超急性免疫排斥問題，但是導致 David 心力衰竭的原因還有待進一步探索，可能是受到了豬巨細胞的感染，也可能受到了其他不明原因的影響。也就是說，儘管這一技術路線的前景可期，但還需要更多的臨床案例來檢驗、迭代經驗。值得注意的是，美國 FDA 將於近日據此研判臨床實驗的可能性。
當 David 的案例給異種器官移植帶來新希望時，作為器官供體的小豬，及其研發和養殖公司，也成為人們關注的焦點。
如何打造「百萬金豬」
可以想像，要想「生養」好一頭能做器官移植的供體豬，和一般用來吃的肉豬完全不同。專註於研發和培育器官供體豬的中科奧格公司創始人，潘登科告訴極客公園，這些小豬「貴到沒人能下去嘴」。
與養六七個月就賣掉的肉豬不同，中科奧格培育的供體豬是小型豬，它的器官大小與中國人的相似，並且體型勻稱。出於能夠穩定遺傳、批量繁育的考量，還要求這種豬具有較好的抗病性和繁殖性。如此一來，經過基因編輯的供體豬一代代繁育迭代，才可能最終成為「人源化」的豬，把這樣的豬器官放到人體內，人體就可以識別『它是「自己人」』、然後接受它。
由於供體豬的器官將來要上人救命，對養護它的環境——培育基地的要求也就相當苛刻了。工作人員表示，是要「當寶貝一樣養著，哪怕賓館（的客人），或者 ICU 的病人也住不了這麼高級的地方。」
這尤其體現在生物安全的相關舉措上。供體豬的培育基地要求達到「超潔凈基礎」的環境標準，病原微生物的攜帶越少越好。在專門做動物實驗的飼養員的養護下，供體豬吃的奶全部要消毒殺菌，飼料配方也需進行溯源，不允許被任何潛在微生物感染。
有趣的是，供體豬在生育時也需要像人一樣做剖腹產，這可不是怕它難產，而是避免豬仔經過產道（可能有微生物），在相對無菌的子宮裡包著時就把豬仔剖出來，放到殺菌消毒後的保育箱里精心養護。
自豬仔出生以後，跟蹤它的全生命周期的檔案就開始被記錄，全年 365 天每天 24 小時都要被監控。這樣一來，它的系譜是什麼、基因鑒定記錄、發過什麼病、什麼狀況、甚至每天的生理生化指標都「有跡可循」。
之後，到什麼時間需要什麼樣基因型的豬來配種繁育，這個豬就「去」哪裡檢驗效果，一代、兩代、三代……不停地迭代優化，作為一個產品不停地改進，直到達到臨床使用的標準。目前，中科奧格的 GTKO 小型豬已經迭代了 11 代。
器官供體——GTKO五指山小型豬｜圖片來源：中科奧格
其實，業內關於『敲掉或者插入哪幾個主要的基因』已經有共識，即：敲除幾個特定的豬基因，以防止免疫排斥和器官異常生長；同時，敲入幾個特定的人類轉基因，以促進調節功能蛋白質的表達。
那為什麼還需要不停探索基因組合、配種迭代呢？甚至迭代基因型成為了培育供體豬的核心競爭力。
潘登科解釋道：「得到一頭很好的人源化基因豬就跟中彩票似的」，「敲掉或者插入哪些基因是容易的，表達一個基因可不是那麼容易，並且驗證效果之後，這些基因可以穩定地遺傳，其他人來做也有一致的效果」，這中間需要很多跨領域的關鍵技術和臨床經驗。
中科奧格的技術積累與創始人潘登科本人的經歷密不可分。2005 年，潘登科從中國農業大學博士畢業，這一年，他和團隊做出了中國第一例體細胞克隆豬。2008 年開始，他專註於異種移植的研究，並於 2018 年，決定搭建異種器官移植的產業化平台，創辦了中科奧格。
一個例子是，「一家美國同行編輯了一個基因後的表達效果特別好，但你可能做六七年也模仿不出來。」如果一個基因的表達效果不好，那麼就要替換其他基因試試看，改造一兩個基因後要不停地配種、繁育，直到表達效果最理想的基因組合出現，繼而能夠培育出穩定的產品，育成一個種系。
這也是培育供體豬的終極目標。一方面，要迭代出真正能達到上人標準的豬，人體接受經過基因編輯的豬器官移植後，至少與接受人體器官捐獻的移植效果相同，甚至更好。另一方面，要做到能一致性地批量生產供體豬，達到產品級的穩定水平，可以對市場有求必應。
供體豬，向風口起飛
理論上，一旦確定好豬的基因配型，就可以像工業產品的生產一樣工廠化、標準化「生產」器官。這就意味著患者可以隨時做移植，按需治療，不受時機、數量和品質的限制。
基於這樣的前景，一些公司開始產業化培育這種供體豬，從基因編輯、到克隆培育、再到種系繁育，逐漸建立了供體豬的一站式培育平台。
早在 2004 年，德國團隊就投入了大量經費進行未來 20 年的產業布局，培育基因改造豬及異種胰島、心臟和腎臟。
在美國，供體豬的探索更為活躍，湧現出不少產學合作研發的案例。
這次為 Bannet David 提供豬心臟的正是業內引領者 Revivicor 公司。Revivicor 的前身 PPL Therapeutics 曾在 1996 年成功做出世界上第一例克隆羊——多莉，技術積累深厚。值得注意的是，2011 年，Revivicor 被美國生物製藥巨頭 United Therapeutics 收購。
就異種移植領域的探索而言，2001 年，Revivicor 成功培育出 alpha-gal 基因敲除豬。2020 年，這種豬獲得了 FDA 的批准，可以被用作人類治療的備選方案。
Revivicor公司的Galsafe豬敲除了人體免疫排斥的豬基因｜來源：Revivicor官網
另一家創立於 2015 年的 eGenesis 公司則在基因編輯方向上突破了異種移植方案。其創始人 George Church 教授和楊璐菡博士來自哈佛大學，團隊希望通過 CRISPR 基因編輯工具，來製造安全並且與人類相容的豬器官。2019 年，eGenesis 公司 C 輪融資 1.25 億美元，並計劃在 2022 年底申報臨床實驗。
此外，這個產業里也有一些中國公司的身影。其中，業內有口皆碑的公司湖南賽諾已經在這個領域深耕了 20 年；他們的終極目標是，通過豬胰島的異種移植，紓解糖尿病病人的生命困境。
顯然，這個賽道的創業者都需要長期深耕，身處其中的創業者需要強大的信念才能堅持下去。畢竟，對於供體豬這條技術路線，還看不到一個確定可期的未來。
而這樣的信念往往來源於特殊的感同身受。一方面，一頭扎進這個賽道的創業者看到了供體豬的技術前景——疏解無數生命困境；另一方面，很多人押注這個賽道是因為無法拒絕的理由：曾經是病人，或者家裡有這樣的病人。
前文提到的提出亞臨床模型的 Robert Montgometry 教授就曾是心臟病患者。4 年前，他接受了心臟移植手術，這促使他思考異種移植方案。近年來，他致力於推動異種器官移植：從提出亞臨床模型、打破不能上臨床的悖論，到最終實踐亞臨床模型（前文提到的兩例豬腎臟移植在腦死亡病人體內的手術是由 Montgometry 團隊主導的），他還在繼續推動供體豬進入臨床。
的確，除了像這樣的理由，很難想像數十年燒錢，只為換一個生命的可能性。畢竟，異種移植整體的技術路線還處於早期、不確定性較大、回血周期較長。尤其在過去的十年，高投入、長周期、高不確定性，是投資人不願意碰的項目。
好在，這一困境似乎鬆動了。
近一年來豬器官上人的臨床實驗讓更多人看到了供體豬的前景，更多的人開始了解到解決器官短缺的這一技術路線，相關領域的產學研展開了更多合作。這讓參與其中的創業者保持總體樂觀。畢竟，很多領域的創新突破，都是受到了極端案例的推動。
同時，硬科技概念下，很多投資人開始把目光投向生物醫藥賽道，異種移植也因此有了更多被看見的可能。
當然，這個賽道還需要更多經驗積累，但更多人參與進來讓這件事有了更大的贏面。
正如穿越了異種移植 3 個周期的現代移植之父 Thomas Starzl 的生前願景：歷史告訴我們，昨天認為不可思議、今天勉強可以實現的，往往明天就會成為常規操作。
