NATURE COMMUNICATIONS：大腦白質網路可控性的發育增長支援了腦動力學的多樣性
- 2019 年 12 月 25 日
- 筆記
白質在人腦中扮演著極為重要的角色，從神經基礎看，白質是支配大腦神經衝動，感受突觸刺激的中樞。在中樞神經系統內，組成各種傳導束；在周圍神經系統內，則集合為分布於全身各組織和器官的腦神經、脊神經和植物性神經。在已有研究中已經發現，白質的發育在人腦發育過程中扮演著極為重要的角色，如人類大腦「小世界屬性」中遠距離連接的結構基礎就是由長距離的白質連接。再如，已有多篇研究發現人類的智力水平與白質發育有關，與智力發育存在顯著相關的 N-乙醯-天冬氨酸是少突膠質細胞的代謝產物，而少突膠質細胞正是使神經纖維髓鞘化的細胞。
同時，對兒童、青年和老年人的研究還發現，一些長距離的白質纖維束，如弓狀束和鉤狀束的尺寸與一般智力之間存在正相關。智力是人類認知功能的綜合體現，而認知功能的持續發育受到大腦大尺度腦網路的支援，而非局部網路。但到目前為止，我們仍舊不清楚，在人腦發育過程中，腦白質是如何支援大腦的大尺度腦網路的動態發育過程的。雖然已經有一些研究從小樣本研究出發，以圖論為基礎對該問題進行了一定程度的探究，但是小樣本難以揭示大跨度的發育規律，同時圖論方法一定程度上缺乏對大腦網路動態變化的理解。因此，為了解決這一問題，賓夕法尼亞大學的Danielle S. Bassett等研究者使用大樣本的隊列研究數據研究了人腦發育過程中白質網路的動態性變化，該研究結果發表在NATURE COMMUNICATIONS雜誌上。
本研究中，作者計算了882名8-22歲的年輕人的彌散張量成像數據的網路表徵，來說明白質連接在發育過程中會逐漸優化以適應不同範圍的動態發展。值得注意的是，穩定的皮層下控制者與認知能力存在負相關。為了研究支援這些變化的結構機制，作者使用了一組增長規則來模擬網路演化。研究發現，兒童和較大的青年的網路控制機制是不同的，但是它們都表現出了網路可控性這一屬性的優化。該研究結果證明，大腦在兒童至青年期的動態變化不能用網路模組化的變化來解釋。這項工作揭示了人類大腦發育的一種可能機制，該機制優先於靜態網路體系結構來優化動態網路控制。
研究亮點：
（1）作者從動態角度考量大腦白質網路在發育過程中表現出的網路連接特性，沒有從傳統的靜態網路圖論分析指標出發，而是從以往研究中構建的動態模型提取網路的可控性和同步性作為衡量白質大尺度網路發育變化的特徵指標，發現了白質腦網路發育過程中的動態特徵：可控性的優化和同步性的限制。
（2）作者在這篇研究中大量借鑒了理論生物學和進化博弈論（來源於經濟學）的計算模型，使用多種計算方法和統計模型對不同問題進行了量化分析。分析邏輯沿著作者的研究路徑而依次進行，帕累托優化參數方法的使用很好地解決了作者對於白質腦網路動態變化中不同參數（平均可控性、模態可控性和同步性）的優化問題，並使用模型進行系統化預測和特徵化預測（檢驗個體差異），對該問題進行了系統性檢驗，並試圖構建系統理論模型。將量化研究結果升華為理論研究，從這一角度看，這篇文章是系統問題研究的模板性文章。
【前言】
腦成像技術揭示了大腦白質微觀結構的組織方式。總體來說，白質纖維束會形成大尺度的腦連接組，這被認為可以支援大腦的多種動力學。重要的是，這種結構會隨著個體從兒童到成年的發展而發生改變，並可能促進了成人認知功能的出現。儘管網路結構和大腦功能之間存在著直觀的關係，但目前仍缺乏一個能夠解釋白質結構發展和人類認知功能出現之間關係的理論。這樣的一個理論將對我們理解正常的認知發展及神經精神疾病的產生具有深遠的影響。事實上，了解複雜的白質網路重構模式與認知功能之間的關係，有助於我們對那些伴隨腦內連接模式改變而出現的認知障礙進行有效的干預。
本研究作者試圖研究大腦結構連接如何促進和限制發育過程中的大腦的動態模式。藉助理論物理學和工程學的概念，本文研究了大腦動力學的兩個結構預測因子：可控性(controllability)和同步性(synchronizability)。（本文核心內容），作者使用這兩個概念來考察大腦如何針對不同類型的動態進行優化，並考察不同大腦的優化是否存在個體差異。
可控性(controllability)是從一種動態狀態切換到另一種動態狀態的難易程度的結構性預測指標，這種能力對於穿越廣闊的動態空間十分重要。
同步性(synchronizability)是網路中各區域支援同一時間動態模式能力的一種結構性預測指標，這種現象在局部執行時可促進區域間的交流，但在全局執行時可能會導致大腦動力學類疾病的發生（如癲癇）。作者假設白質網路從兒童到成年期的發展是最大化可控性並且降低同步性。
為了檢驗該假設，作者考察了基於彌散張量成像的大腦結構網路的可控性和同步性，作者使用加權鄰接矩陣或圖論來表示這些數據。在一個包含882名8~12歲年輕人的樣本中計算了可控性和同步性之間的關係。結果表明，隨著大腦的發育，大腦網路會因不同的動態而優化，並且超出了網路結構模組變化所能解釋的範圍。此外，該研究還為以下假設提供了支援性證據，即大腦不同區域可控性的平衡對於實現最佳的認知功能是必需的。
為了更好地理解這些軌跡的潛在機制，作者建立了一個基於理論生物學和進化博弈論的模型，該模型描述了觀察到的平均可控性隨年齡的增加以及同步性隨年齡的減少。通過研究具有相似連接強度但不同連接拓撲的網路之間的變化，考察了大腦網路在多大程度上優化了這些架構特徵。然後，通過提取控制網路優化的速度、範圍和迭代的參數，來定義給定對象的能力，從而將其拓撲結構轉變為更加多樣化的動態。這些新的統計數據讓我們能夠評估兒童的大腦是否有更大的潛力去提高他們從一種精神狀態轉移到另一種精神狀態的能力(可控性)。最後，作者證明了基於可控性和同步性的演化規則比基於效率、模組性、節點度和邊強度的傳統圖論統計更適用於觀測到的經驗數據。
方法
被試
所有數據均來自費城神經發育隊列(PNC)，這是一個大型的基於社區的大腦發育研究。該資源通過基因型和表型資料庫公開。本研究納入882名8-22歲的被試 (平均年齡= 15.06,SD = 3.15，其中，389名男性，493名女性)，每個被試都提供了他們的知情同意，賓夕法尼亞大學的機構審查委員會批准了研究方案。
DTI數據
使用3T Siemens Tim Trio磁共振儀器。掃描參數如下：TR = 8100 ms, TE= 82 ms, FOV（視野） = 240 mm2; Matrix（矩陣） = 128mm2,Slices(層數):70,矩陣解析度：1.78*1.78; slicethickness（層厚） = 2 mm, 64個b1000梯度加權方向。
認知測驗
被試的認知得分通過Penn Computerized Neurocognitive Battery進行測量。針對這些測驗，雙因素分析得到了一個可以用來衡量被試認知表現的綜合效率得分。
連接的構建
結構連接的計算基於64向的DTI數據。使用改進的FACT演算法在DSI Studio中進行了確定性的全腦纖維追蹤（剔除長度小於10mm的白質纖維追蹤結果）。使用FreeSurfer從T1影像構建出234個分區。每個分區擴張4毫米（皮層分割時未考慮白質區域，對每個分區進行擴張以進行全腦的白質網路連接構建）並使用仿射變換將其配准到第一個未加權的（b = 0）影像（就是我們所說的b0圖）。鄰接矩陣中的邊權重Aij由端對端連接每對節點的白質纖維的數量定義（分區兩兩計算，得到一個234*234的連接矩陣）。所有的分析在邊緣權重定義（權重等於連接每個節點對的纖維的數量除以節點對的總體積，因為節點區域的大小可能會影響不同節點對之間白質纖維數量的追蹤結果）和概率纖維追蹤方法中均得到重複。結構連接構建的示意圖如圖1a所示。
234個區域內的大腦區域可以劃分為不同的解剖和認知系統。使用此劃分方法可以確定左右半球的14個皮質下大腦區域，包括：丘腦固有，尾狀，殼核，蒼白球，伏隔核，海馬和杏仁核。
動態模型
作者使用的狀態方程是基於大量的前期工作（發表在之前的論文中），證明了它在預測靜息狀態功能連接和為更複雜的模型提供類似的大腦動力學方面的效用。雖然神經活動通過神經迴路演變為一組非線性動態過程（感興趣的可搜索大腦非線性動力學了解一下），但這些先前的研究已經證明，功能磁共振成像測量的神經動力學中的大量差異可以從簡化的線性模型中預測出來。在此基礎上，採用簡化的無雜訊線性離散時不變網路模型。
控制力指標
作者研究了兩種不同的控制策略，它們描述了將網路移動到不同狀態的能力，這些狀態被定義為區域活動的模式(圖1b)。平均可控性描述了從一種狀態上轉換到附近其他狀態的容易程度，而模態可控性描述了在這個狀態上轉換到一個遙遠狀態的容易程度。
帕累托（Pareto）優化參數
帕累托優化是多目標優化分析中一種常見的演算法。比如汽車車身零部件設計中，要求設計的零件剛度要很大，同時品質很輕，這就是一個兩目標優化問題，同時他還有一些條件約束，比如模態約束，尺寸約束等。在這篇論文中，作者要得到的最優兩目標是平均可控性和平均模態可控性，進行限制的約束條件是網路的同步性。（注釋：帕累托最優（Pareto Optimality），也稱為帕累托效率（Pareto efficiency），是指資源分配的一種理想狀態，假定固有的一群人和可分配的資源，從一種分配狀態到另一種狀態的變化中，在沒有使任何人境況變壞的前提下，使得至少一個人變得更好。帕累托最優狀態就是不可能再有更多的帕累托改進的餘地；換句話說，帕累托改進是達到帕累托最優的路徑和方法。 帕累托最優是公平與效率的「理想王國」。）
結果
大腦網路的可控性。
作者提出的第一個問題：大腦區域是否表現出不同的可控性傾向。為了回答這個問題，計算了來自費城神經發育隊列的882名青年的大腦結構網路的可控性和同步性(圖1a;方法部分)。作者研究了兩種類型的可控性，它們描述了將網路移動到不同狀態的預測能力，並將其定義為區域活動的模式(圖1b)。平均可控性是一種結構表型，預測可促進大腦狀態的微小變化。相比之下，模態可調性是另一種結構表型，預測可促進大腦狀態的大尺度的變化。
為了確定可控性的類型是否存在相關的個體差異，對882名年齡在8歲到22歲之間的年輕人進行了研究。在腦網路中，平均可控性高的節點往往是強連接的，而模態可控性強的節點往往是弱連接的。這些節點彼此不同(圖1c)。事實上腦區的平均可控性與模態可控性是負相關的(斯皮爾曼相關係數ρ=−0.76,df = 233, p <1×10−16;圖1 d)。也就是說，理論上被預測擅長將大腦轉移到附近狀態的區域（即平均可控性高）與理論上被預測擅長將大腦轉移到遙遠狀態的區域（即模態可控性高）並不相同。
雖然每個大腦區域可能扮演不同的控制角色，但人們可能會問，在可控性的類型中是否存在相關的個體差異。為了回答這個問題，作者將整個大腦的平均可控性計算為單個個體的所有大腦區域的平均可控性值，同樣也計算了整個大腦的模態可控性。作者發現，大腦表現出高平均可控性的個體也表現出高平均模態可控性(Pearson相關係數r = 0.87, df = 881, p <1×10−16;圖1 e)。這種關係並不是幾種常見的隨機圖論模型所具有的特徵，它表明能夠支援附近狀態之間的切換的大腦網路也能夠支援遙遠狀態之間的動態轉換（即高平均可控性的大尺度腦網路其平均模態可控性也更高）。
圖1.大腦網路的可控性。
a彌散張量成像測量了大腦中水分子彌散的方向。從這些數據中，我們可以重建白質連接，將大腦區域連接在一個結構網路中。
b平均可控性：將大腦切換到容易到達狀態的結構性支撐；平均模態可控性：將大腦切換到到難以到達的狀態的結構性支撐。
c平均高可控性高的區域傾向於表現出低模態可控性:ρ=−0.76,df= 233, p < 1×10−16；相對節點強度由形狀表示。
d 882名健康年輕人大腦網路中所有區域的可控性的平均值。每個彩色圓圈代表一個人。大腦表現出高平均可控性的個體也傾向於表現出高模態可控性:r= 0.87, df = 881, p < 1×10−16。
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同步性及發展過程中的變化
可控性可以預測網路在狀態之間變化的能力，而同步性可以預測網路保持單個（同步）狀態的能力。在數學上，這個複雜系統的性質可以用主穩定性函數來研究。具體來說，穩定下擾動存在時對於所有圖拉普拉斯矩陣的所有正特徵值，主函數的值是負的{λi}, i= 1,…,(N−1)，或者把另一個當所有{λi}屬於該地區的穩定(圖2a)。
利用這一理論框架，我們觀察到，具有更高同步性的大腦網路表現出更低的平均可控性（斯皮爾曼相關係數 r =−0.85,df = 881, p <1×10−5;圖2b）以及較低的模態可控性(r =−0.82,df = 881, p <1×10−5)。雖然不存在同步性和可控性之間的已知關係，但這種相關性是直觀的，因為它表明，理論上被預測更容易過渡到各種動態狀態的個體不太容易將許多區域鎖定在同步狀態。
作者觀察到平均可控制性隨著兒童年齡的增長而增加（皮爾遜相關係數r = 0.28，df = 881，p <1×10-16；圖2c），模態可控制性也是如此（r = 0.22，df = 881，p = 3.5 ×10-11）。此外，同步性隨著兒童年齡的增長而降低（r = -0.37，df = 881，p <1×10-16；圖2d）。這些發展弧線表明，隨著大腦的成熟，其網路體系結構支援更大範圍的動力學（從附近狀態到遠處的狀態），更加多樣化的動力學，並且更少支援全局同步狀態。人們很自然地會問，是否可以簡單地用發展過程中的網路模組化的變化來解釋這些觀察結果。我們在結果部分的後面一節，標題為「控制模組化」，發現了即使把網路模組性從感興趣的變數中回歸出去後，結果仍然成立。這一點說明，模組化思想並不能解釋大腦發育過程中可控性提升和同步性下降的動態變化過程。
圖2. 同步性及發展過程中的變化。
a同步狀態作為所有節點具有相同活動強度的狀態進行操作。這種狀態是穩定的，對於圖拉普拉斯矩陣所有正特徵值，主穩定函數是負的 (方法部分)。
b全局同步性與平均可控性、模態可控性都是負相關的。
c平均可控性隨年齡增加而顯著增加:Pearson相關係數r = 0.28, df = 881, p < 1×10−16。
d全局同步性隨年齡的增加而顯著降低:−0.37,df = 881, p < 1×10−16。
「超級控制器」和認知發展
考慮到隨著年齡的增長，可控性不斷提高而同步性不斷下降，值得提出的一個問題是，大腦的特定區域是否正在推動這些變化，或者所有區域是否都做出了同等貢獻。出乎意料的是，我們觀察到可控制性最高的區域在控制方面也表現出最大的發展，而可控制性較低的區域隨著年齡的增長而進一步下降（圖3a，b；數據是882位受試者的平均值）。平均可控制性增加最高的區域與他們的平均可控性值呈現出Spearman相關ρ= 0.48，p <1×10-16，而模態可控制性增加最高的區域與其模式可控制性值呈現相關ρ= 0.33，p <4×10-7。
作者將這些隨著年齡增長而可控制性增強的強大控制器稱為「超級控制器」，其在網路中的推定作用可能在於推進大腦結構的分化，以支援規範性成熟所需要的各種動態變化。因此，一個典型的平均超級控制器是一個具有較高平均可控性的區域，其平均可控性會隨著年齡的增長而增加。一個典型的模態超級控制器是一個具有高模態可控性的區域，其模態可控性會隨著年齡的增長而增加。因為這些重要的年齡關聯在大腦各個區域都廣泛存在，這表明這一結果並不是由單一纖維束的成熟所決定的。
從推測上講，在發展過程中超級控制器的出現可能可以解釋認知功能的差異。或者，這些超級控制器可能是隨著年齡的增長而進行大規模重組的網路中的不穩定點，因此，可以在那些隨著發展在控制力上保持穩定的區域找到對認知功能的個體差異的最佳預測因子。為了檢驗這對矛盾的假設，作者進一步研究了一系列任務的認知表現與可控性的個體差異之間的關係，分別對（1）平均超級控制器（圖3c，左），（2）模態超級控制器（圖3c，中），和（3）不會隨著年齡變化的穩定控制器（圖3c，右）。在控制年齡的影響後，可以觀察到認知能力較高的人表現出較弱的穩定控制器，主要位於皮層下區域（認知表現與穩定控制器的平均可控性之間的Spearman相關係數ρ=- 0.16，df = 879，p = 1.4×10-6）。
圖3. 區域特異化與年齡的關係及其對認知的影響。
a (左)模態可控性隨年齡顯著增加的區域(綠色)和模態可控性隨年齡顯著降低的區域(深藍色)。(右)從年齡相關與區域模態可控性值之間的正斜率可以看出，綠色區域傾向於更強的模態控制器(「超級控制器」)。
b (左)平均可控性隨年齡顯著增加的區域(綠色)和平均可控性隨年齡顯著降低的區域(深藍色)。(右)從年齡相關性與區域平均控制性值之間的正斜率可以看出，綠色區域傾向於更強的平均控制器(「超級控制者」)。
c (左)超級平均控制器 (綠色區域，隨著年齡的增長，控制性顯著增強，平均控制性也隨之提高)與認知表現關係不大。(中)超級模態控制器與認知表現關係不大。(右)在發展過程中可控性最穩定的區域—皮層下區域—其平均可控性與認知能力之間存在顯著的負相關。
用於建模開發的網路增長模型
到目前為止，前述結論已經證明網路的可控制性和可同步性似乎遵循一條特徵曲線（圖1e和2b），這條曲線隨著年齡的增長而發生顯著變化（圖2c，d），並且與認知的個體差異相關（圖3c）。然而，這些觀察都沒有構成系統理論。但是，前兩個結果確實提示了一個問題：大腦網路的發展是可能是在限制同步性的同時最大化可控制性。為了檢驗該假設，我們使用進化演算法來繪製這些特徵（平均可控制性，模態可控制性和可同步性）的三維空間中網路進化的時間過程。採用經濟學和博弈論中開發的一種優化方法，即帕累托優化(Pareto optimization)，該方法最近已被用於探索腦網路拓撲（形態空間）。
計算過程為，從原始數據獲得的大腦網路開始，隨機選擇網路中的現有邊進行重新布線（即建立白質連接，這裡為模擬建立，並非真實連接），以取代之前不存在的邊。為該新網路計算可控制性和同步性度量，如果發現新網路高於Pareto前沿（圖4a），則重新布的線得以保留；如果不是，則取消重新布線。重複此過程以繪製路線圖，網路在保持相同的權重分布和平均程度的同時，提高了網路的可控制性並降低了同步性。為了提供相反的對比，我們在發展時間方面向前發展（增加控制並降低同步性），並在發展時間方面向後發展（減少控制並提高同步度），即作者從兩個方向去驗證該假設，可以理解為雙尾驗證。
至關重要的是，作者觀察到優化可控性和最小化同步性的模擬進化軌跡是一條約束路徑，可以很好地追蹤人腦數據點（從數據點到平均預測曲線的距離的均值和方差為0.0049±0.0376）。這些結果支援了以下假設：人腦發育的機制是重新配置了白質連通性，以增強人類在各種大腦狀態之間靈活移動的能力。即帕累托前沿的數據表明，真實的人腦白質網路的發育過程中，最優解集合的趨勢和假設相符合，不斷優化可控性和最小化同步性。
大腦網路的可控性接近最佳
本文還研究了進化網路在可控性和同步性度量上的優化跟蹤軌跡。首先，通過比較前進和後退的距離，證明大腦網路在高可控性和低同步性方面得到了很好的優化。其次，將進化的指標與數據進行比較，以表明大腦網路可以達到接近最優的可控性值，但似乎在有限的同步性水平上達到飽和。
首先檢查平均可控性和模態可控性平面(圖4b)，作者發現這個比率是0.52，所以減少可控性值比增加可控性值幾乎是增加可控性值的兩倍那麼容易。在整個三維空間中，包括同步性(圖4c,d)，作者發現這個比率是0.46，這表明增加同步性比減少同步性要容易得多。
圖4. 大腦網路被優化以適應不同的動態。
a帕累托優化探討的是一類具有不同拓撲結構的網路，因此具有不同的平均可控性和同步性。帕累托最優網路(紫色點)是這些特性最有效分布的網路，增加一個屬性而不減少另一個屬性是不可能的，這不同於非最優網路(綠點)。連接帕累托最優網路的邊界形成帕累托前沿(紫色線)。
b-d從一個經驗測量的腦網路(紫色點)開始，通過交換邊緣來修改拓撲結構，並測試修改後的網路是否推進了Pareto前沿。這個過程描繪了一個網路演化的過程，其特徵是越來越多的最優特徵:在這裡，這個過程增加了平均可控性和平均模態可控性，減少了1500條邊的交換(黃色曲線)的全局同步性。為了便於比較，作者也將網路向相反的方向發展(減少可控性，增加同步性，粉色曲線)。一個被試的軌跡(藍點)被高亮顯示(橙色和紅色)。
比起最終的進化同步能力值，可控性的最終進化值(平均可控性：31.7；模態可控性：0.985)更類似於大腦網路顯示的實際值(最大可控性平均32.6和最大模態可控性是0.983)見圖5)
圖5. 大腦網路顯示出接近最優的控制力，但是有限的同步能力。原始的大腦網路(藍色)和最終進化網路(橙色)顯示其可控性之間存在重疊(上，中)，然而同步性之間沒有重疊(下)，表明大腦網路存在最優控制性，但保留有限的同步能力。
帕累托優化和其它指標
在這一節中，作者提供了與相關網路指標的比較，例如最大和最小加權度(同時保留平均加權度)，以證明可控性指標的特殊性。可控性指標描述的是在動態網路的傳播，它們極大地限制了進化軌跡，而不僅僅是增加最大或最小加權節點度。研究還發現，與可控性和同步性優化相比，使用其它相關網路指標(如全局效率和網路模組化)進行優化的結構要少得多。與完整的可用模型相比，我們的結果表明大腦網路的結構最適合使用高度優化的神經動力學理論來解釋。
各節點的加權度與該節點的可控性有很強的重疊(圖6a)。因此，作者進一步驗證了修改每個節點的度結構，以一種類似於優化可控性所帶來的變化的方式，並不能簡單地重複優化可控性所給出的結果。
因此，同時增加平均可控性和平均模態可控性的矩陣可以簡單地是一個增加其最大和最小加權度的矩陣，從而擴展了度分布(圖6b)。首先，我們觀察到原始數據是根據最大和最小加權度來繪製的(圖6c中的紫色點)，表明它沒有什麼結構，與圖1e中的清晰的發展弧線不同。對於最小加權度和全局同步性的圖也是如此(圖6d中的紫色點)，它幾乎沒有可識別的關係，與圖2b所示的清晰的發展弧線也不同。其次，不同於我們在圖4中觀察到的向前的發展軌跡會模仿經驗觀察到的弧線，現在這些軌跡只是在平面上以一種有雜訊的方式移動(圖6c)。
總體來說，這些結果表明，可控性指標遠比加權度有更多的約束，或者說，對於平均可控性來說，高加權度是必要的，但不是充分的，對於低加權度和模態可控性來說也是如此。可控性指標的推導來自於一個利用網路連通性來傳播動態的特定動態模型，它比簡單的擁有許多大型驅動節點或許多連接不良的節點具有更多的約束。
兒童與年齡較大的年輕人相比，發展軌跡更為陡峭
在上面的分析中，提供了重要的證據來支援一種機制理論，該理論將網路重構作為神經發育的一個基本驅動因素，並將其指向最優可控性。接下來，研究從整體評估轉向個體評估，並研究每個被試的發展軌跡，以了解模擬軌跡是否包含有關被試年齡的重要資訊和有關被試能力的預測資訊。
首先通過估計發展軌跡的切線來研究大腦網路的適應能力。對於每個模擬軌跡，首先將指數形式的y = a + b exp (cx)與平均可控性和模態可控性進行擬合，並估計曲線在實際大腦網路位置的切線(圖7a)。作者採用非參數檢驗比較了8-12歲（n=12）兒童和18-22歲青年兩組被試在切線上的差異，結果發現兒童表現出更大的切線，也即更陡峭的發展曲線，p < 0.001，見圖7b。這些結果表明，兒童的大腦網路比年長的年輕人的大腦網路具有更大的網路進化能力，這與通過考察模態和平均可控性對這些變化的單獨貢獻所表示的結果一致。這表明，發展曲線陡度的組間差異更多是由模態可控性作為重布線步驟的函數的變化導致的（圖7c；組間的切線差值：非參數排列檢驗p < 0.001），而平均可控性變化作為重布線步驟函數對組間差異貢獻不顯著（圖7d；p = 0.47）。這些結果表明，與18-22歲的年輕人相比，兒童更有可能在網路狀態上做出遠距離的改變，而在發展過程中，兒童在近距離的網路狀態轉變的可能性則保持不變。
圖7. 兒童比18-22歲年輕人更為陡峭的發展軌跡。
a. 兒童（藍色）比青年人（綠色）為更為陡峭的發展軌跡。
b. 兩組的切線分布顯示，與18-22歲的年輕人相比，兒童的優化曲線斜率要高27%；非參數排列檢驗p < 0.001。
c. 這種差異來自發展曲線在模態可控性的差異 (切線組差異：p <0.001)，表明與年長的年輕人相比，兒童具有更大的潛力來提高他們對精神狀態進行遙遠或困難改變的能力。相比之下，在每一個重新布線的步驟中，組間的平均可控性變化差異不大(p = 0.47)，這表明在發展過程中，增加附近的精神狀態切換的潛力保持不變。
控制模組化係數
考慮到大腦結構網路是模組化的，並且模組化會隨著年齡的增長而變化，人們可能會問模組化是否與可控性或同步性有關，或者模組化的變化是否可以解釋這些指標隨年齡的變化。在本節中，作者進行了一系列分析，這些分析表明：
（1）模組性和可控性並不是一對一的對應關係，事實上，不同的圖標之間顯示出非常不同的依賴關係；
（2）在控制了模組化指標後，上述分析結果保持不變；
(3) 基於模組化和效率的帕累托優化軌跡不能概括經驗數據中觀察到的趨勢。
首先，從以往研究經驗看，目前還沒有將模組化與可控性或同步性聯繫起來的分析結果。因此，我們要問的是，是否可以觀察到模組化和可控性在數值上相互關聯。通過分析證明了模組化與可控性沒有內在聯繫。
接下來我們要問的是，模組性的個體差異是否可以解釋可控性或同步性隨年齡的變化。我們發現，對於(i)平均可控性、(ii)平均模態可控性和(iii)全局同步性，分別將模組化Q指數作為協變數時，它們與年齡的關係幾乎沒有變化（見圖8a）。這說明協方差分析結果表明，模組性對對於年齡和可控性或同步性之間的關係無顯著影響。
最後，在兩個維度上重複帕累托優化來優化模組化和全局效率，這在之前的研究中被認為是大腦網路進化的一個重要因素。作者在二維空間中對這兩個變數進行優化，在正向進行1500次迭代（和之前對平均可控性指標、模組可控性指標和同步性指標的分析過程一致），結果發現同一被試的不同軌跡有很強的重疊(該被試的單個軌跡與該被試平均軌跡的平方和差值，在不同被試間只有6.4%的差異。這些優化軌跡(相當線性)在這兩個指標(沒有太多結構)下與經驗大腦網路不表現出類似的功能形式，見圖8b。
綜上所述，這些結果表明，模組化並不能從數據表現很好地解釋大腦網路中可控性和同步性之間觀察到的與年齡相關的關係。
圖8排除了分析結果與模組結構的依賴關係。
a對於(i)平均可控性、(ii)平均模態可控性和(iii)全局同步性，分別將模組化Q指數作為協變數時，它們與年齡的關係幾乎沒有變化，這符合線性關係。
b 模組化Q和整體效率指標下的腦網路帕累托優化與這兩個指標下的經驗數據(淡紫色圓點)沒有表現出類似的功能形式。這兩個指標的前向模擬軌跡用黃色表示。大的深紫色圓點和紅色軌跡表示單個個體的結果。
【結論】
本研究中研究者試圖解決一個基本問題，即大腦的結構是如何支援人類認知能力的出現的。為此，研究者利用計算工具和理論物理、工程學的概念框架來研究大腦動態的兩個互補的預測因子：可控性和同步性，本研究中這兩個指標是由大腦白質組織構建的。可控性和同步性分別預測了大腦向近處和遠處狀態轉換的能力，以及維持單一狀態(以穩定的時間動態為特徵)的能力。雖然從數學上講，這兩種構造之間沒有已知的對應關係，但本文研究者發現的證據表明，大腦優化了前者(對近狀態和遠狀態的可控性)，而犧牲了後者(同步性)。
也許更值得注意的是，這種優化發生在8-22歲的青年發展階段，白質控制結構的個體差異與認知表現的個體差異相關。研究者使用正向建模的計算方法來識別受約束的發展軌跡，支援了網路控制是發展中的一個關鍵機制這一觀點。
