Brain Stimulation：實時EEG觸發的TMS對抑鬱症患者左背外側前額葉皮層進行腦振蕩同步刺激
- 2019 年 12 月 17 日
- 筆記
請點擊上面「思影科技」四個字，選擇關注作者，思影科技專註於腦影像數據處理，涵蓋（fMRI,結構像,DTI,ASL,EEG/ERP,FNIRS,眼動）等，希望專業的內容可以給關注者帶來幫助，歡迎留言討論，也歡迎參加思影科技的其他課程。(文末點擊瀏覽）
左背外側前額葉皮層（DLPFC）的反覆經顱磁刺激（rTMS）是治療重度抑鬱症（MDD）的有效方法，但療效一般。將TMS脈衝與瞬時腦震蕩同步可以減少變異性並提高TMS誘導的可塑性的效果。
目的：探討腦振蕩同步經顱磁刺激治療MDD患者DLPFC是否安全、可行、且具有神經調節作用。
方法：使用實時EEG觸發的TMS，我們對17名抗抑鬱葯耐葯的成年患者進行了左側DLPFC的腦振蕩同步rTMS的偽隨機對照試驗。
結果：通過實時分析電極F5的訊號，發現在瞬時alpha振蕩的負峰值處觸發TMS在15位被試中都獲得了成功。兩名被試在刺激過程中，在刺激部位出現短暫輕度的不適，沒有嚴重的不良反應。α同步的rTMS能夠減少左側DLPFC中的靜息態α活動，和增加額中通道上TMS誘導的β振蕩。
結論：左側DLPFC的α同步rTMS對抗抑鬱葯耐葯的MDD患者具有安全性和可行性，也有特定的單次神經調節作用。未來的研究需要進一步闡明機制，優化參數，並研究在MDD中腦振蕩同步rTMS的治療潛力和功效。
本研究由德國圖賓根大學的臨床腦研究機構的Zrenner等人2020年發表在Brain Stimulation雜誌。
1、引言
嚴重抑鬱症（MDD）是一種嚴重的精神障礙，是全球範圍內導致殘疾的主要原因之一。儘管抗抑鬱葯和心理治療療法是有效的，但至少三分之一的MDD的抑鬱葯的治療效果不理想，最多15％的患者對多種藥理和心理治療方法無效。因此，MDD仍然是一個嚴重的精神健康問題。
DLPFC的高頻重複經顱磁刺激（rTMS）被證明對MDD的治療有益，並且獲得了美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局的批准。然而，儘管在組水平上有明確的抗抑鬱作用，但MDD中左DLPFC的高頻rTMS僅反映了中等程度的臨床改善，效果不盡如人意。
而腦部振蕩在MDD的病理生理中起主要作用，而調節神經元網路中同步電活動似乎是抗抑鬱治療的常見作用。具體而言，在MDD中，α振蕩的功率增加，左額葉α功率與抑鬱癥狀呈正相關，而抗抑鬱治療的良好反應與α功率的降低相關。
基於這些發現，我們假設，與非α同步刺激相比，觸發TMS與左側DLPFC內源性α振蕩的負峰同步會更有效地增加皮層興奮性，並降低靜息態α的功率。使用實時EEG觸發的TMS，使得患者接收到的rTMS與左側DLPFC中的瞬時alpha振蕩的負峰值同步（α同步rTMS）。與傳統的10Hz高頻rTMS相比，在降低抑鬱癥狀方面並不遜色。我們研究的目的是研究抗抑鬱葯耐藥性MDD患者與非α同步rTMS方案相比，單次左側DLPFC的α同步rTMS的可行性。
2、材料與方法
2.1被試
17人（7女10男，年齡51.4 ± 11.8）參加了本研究。
納入標準為：
（i）年齡在18至65歲之間；
（ii）在當前的抑鬱發作期間，HRSD（Hamilton Rating Scale for Depression）得分達到18分或以上；
（iii）一種主要的抗抑鬱藥物在當前或以前的抑鬱發作中至少有一次藥理學治療試驗失敗；
（iv）右外展短脊肌（APB）肌肉的靜息運動閾值（RMT）< 最大刺激器輸出（MSO）的70％。
2.2實時α同步DLPFC刺激
對於左側DLPFC的腦部振蕩同步刺激，使用了EEG-TMS裝置，能夠實時分析EEG訊號並根據記錄的EEG訊號的瞬時振蕩相位觸發TMS脈衝。80-通道的NeurOne(芬蘭產）放大器記錄EEG。TMS脈衝使用Magstim Supe rRapid Plus磁刺激儀發送。為了在電極級別提取左側DLPFC中的alpha振蕩，由實時系統計算了Hjorth-style Laplacian空間濾波器。以周圍四個EEG電極（Fp1，F1，FCC5h，FFT9h）的平均值作為F5（作為參考）。產生的Hjorth-F5訊號用於後續估計alpha（8-12Hz）頻帶中的功率和相位。磁刺激器以100Hz觸發TMS三重脈衝，或者：
（1）以預定的順序（修正後的iTBS[intermittent theta-burst stimulation]，重複[replay-random alpha phase control stimulation-隨機alpha相位控制刺激]），或
（2）通過結合Hjorth-F5訊號的α相位和功率（α同步rTMS）。在α同步的rTMS條件下，將相位條件設置為始終在α振蕩的Hjorth-F5負峰值處觸發TMS三重脈衝的第一個脈衝。由於相位估計演算法的準確性取決於α功率（在高α功率期間準確性增加，在低α功率期間不可靠），因此使用α功率閾值來確保可靠的相位檢測。
2.3研究設計
在每次開始時，採集睜眼的5分鐘的靜息狀態EEG。接下來，在同時進行EEG記錄（睜眼）期間，在左側DLPFC上以160％RMT施加160個TMS脈衝，刺激間隔為3s±0.75 s，以限制對下一個試次的預期。
在進行BASELINE測量後，有三種偽隨機的rTMS干預：
（1）α同步rTMS，即在Hjorth-F5的負α峰值處施加100Hz的200個TMS三重脈衝訊號；
（2）修正後的iTBS，並採用100Hz bursts以匹配α同步的rTMS和修正後的iTBS條件；
（3）重複：隨機α相位控制刺激，其中在隨後的session中重複α同步rTMS干預中的刺激時間序列。所有rTMS干預均在被試睜眼情況下進行，以抑制枕葉α活動。根據先前的報告，刺激強度設置為RMT的70％，在MNI坐標中的刺激部位為（-50、30、36）。使用單獨的磁共振成像引導的立體神經導航系統。
在rTMS干預靜息態EEG後，立即重複進行TMS誘發的EEG反應和工作記憶任務以測試rTMS誘導的神經生理和行為變化。
2.4數據和統計分析
使用FieldTrip工具箱和自定義程式碼在MATLAB（R2017b）中進行了分析。電生理數據使用基於團塊的統計進行分析。分析靜息態的EEG數據，對頻率和通道進行置換檢驗，比較每種刺激條件下BASELINE（刺激前）和POST測量（刺激後）之間頻譜功率的差異（即，α同步rTMS），修正的iTBS，重複這3個條件）。對TMS誘發的電位進行了時域和通道的置換檢驗，比較了每種刺激條件下BASELINE和POST測量之間訊號幅度的差異，涵蓋了TMS脈衝後30ms-300ms的潛伏期。分析了TMS引起的振蕩，對頻率和通道域進行了排列，比較了每種刺激條件下BASELINE和POST測量之間z變換頻譜功率的差異，涵蓋了TMS脈衝後30ms-750ms的等待時間。頻域分為五個不同的頻段：4-8Hz（θ），8-13Hz（α），13-20Hz（低beta），20-30Hz（高beta）和30-48Hz（γ）。在基於團塊的統計數據中，蒙特卡洛方法的置換次數為1000，用於分析靜止狀態EEG和TMS誘發電位（TEP），以及2000次用於分析TMS誘發的振蕩。
使用MATLAB（R2017b，MathWorks Inc.）和SPSS®Statistics（IBM®，v.24）對行為數據進行統計分析。為了確定時間，干預和效價對工作記憶性能（即響應準確度）的影響，採用2x3x2的三項重複測量方差分析以及被試內的時間（BASELINE，POST），干預（α同步rTMS，修正後的iTBS，重複）和效價（中性，情感）。
顯著性水平設置為p <0.05。
3結果
3.1 α同步左側DLPFC刺激
通過對Hjorth-F5 EEG訊號中的瞬時α振蕩進行實時分析和相位預測來觸發TMS，在17名受試者中有15名成功（88.2％）。一名受試者在功率譜中未顯示α頻率峰值，而另一名被試受枕後α振蕩較大的污染，無法使用Hjorth-F5訊號檢測到額葉α活性。但是，在其餘15個被試中，可以基於左側DLPFC中局部α活動的功率和相位，可靠地觸發TMS三重脈衝，三重脈衝間隔的中位數為1.80s（四分位數間範圍為1.20s至3.15s）（圖.1）。α同步rTMS的中位數持續時間為7分鐘54s（平均8min 16s±3min 2s std）。
圖1. 左側DLPFC的實時EEG觸發的α同步刺激。
（A）使用Hjorth-Laplacian濾波器（以電極F5為中心）從左側DLPFC提取EEG訊號。
（B）通過F5-Hjorth訊號的實時EEG分析，以α同步rTMS的組平均相位精度為目標，以瞬時α振蕩的負峰值（波谷）（相位角為0°）為目標。實驗前的靜息態EEG用於事後校準。相位角被歸類（寬度，10°），歸一化的概率表示為扇區半徑。
（C）在α同步的rTMS條件下，刺激前F5-Hjorth訊號的組平均值。陰影，訊號的標準偏差，刺激偽影在零時刻用條形表示。
（D）與（C）中相同，d圖是重複條件的數據。
3.2靜息狀態EEG
對靜息態EEG（睜開眼睛）的基於團塊的統計分析表明，在α同步rTMS條件下，在11-14Hz頻率範圍內，訊號功率譜的BASELINE和POST測量之間存在顯著差異（圖2)。在iTBS和重複條件下，未發現BASELINE和POST測量之間的功率譜差異。
圖2. α同步rTMS對靜息態EEG頻譜功率的調製。
左：在11-14Hz頻率範圍內，在α同步rTMS條件下，BASELINE和POST測量之間的頻譜功率的統計差異的地形圖。星號對應於具有差異顯著的通道。
右：來自具有顯著差異的通道的訊號功率譜。黑條和星號標記了發現顯著差異的頻率範圍。灰色和白色區域描繪了頻帶：4-8Hz（θ），8-13Hz（α）和13-20Hz（低beta）。
3.3TMS誘發的EEG電壓
左側DLPFC的單脈衝TMS導致一系列具有典型極性和潛伏性的EEG訊號（TEP）偏轉，包括N40，P60，N120和P200電位，這與以前的研究一致。統計分析顯示，在修正後的iTBS和重複條件下，BASELINE和POST測量值之間的TEP差異顯著（圖3)。在α同步的rTMS條件下，未發現BASELINE和POST測量之間的TEP差異。
圖3. TMS誘發電位的調製。iTBS的BASELINE和POST測量之間的TMS誘發電位（TEP）幅度統計差異的地形圖。星號表示具有統計意義的渠道。黑條和星號標記發現統計差異的時間段。
3.4 TMS引起的振蕩
左側DLPFC TMS引起的振蕩在所有刺激條件下的BASELINE和POST測量之間均存在顯著差異（圖4)。α同步的rTMS增加了TMS引起的額中央通道上的β振蕩（p=0.013）。
圖4. TMS引起的振蕩的調製。
上圖：在三種刺激條件下，BASELINE和POST測量值之間在TMS引起的振蕩中有統計差異的地形圖。
下圖：對於每種刺激條件，差異顯著的時頻響應（TFRs）由帶有指定數字（＃）的虛線正方形描繪。
如果您對腦電數據處理感興趣，歡迎參閱思影科技腦電課程及數據處理服務，可添加微信：siyingyxf詳細了解：
第六屆腦電數據處理入門班(南京）
第十八屆腦電數據處理中級班（南京）
3.5工作記憶任務
工作記憶任務的表現是BASELINE上正確反應的準確率為84.0 ± 7.8％，潛伏期為1.24±0.20s，是rTMS干預措施（α同步rTMS，iTBS，重複）和效價（中性，情感）的平均值。對於三種刺激條件中的任何一種，BASELINE和POST測量之間正確反應的準確率或反應時均無顯著差異。為了提高反應的準確性，被試內因素為「時間」，「干預」和「效價」的2x3x2三因素ANOVA，沒有顯著的主效應（p>0.05），但在「時間」，「干預」和「效價」之間存在顯著的三者交互作用（圖5)。在情緒干擾試次中，時間和干預的交互作用顯著（p=0.046），其解釋如下：修改後的iTBS與之前相比，反應準確率顯著提高（p=0.024）。在α同步的rTMS和重複條件下，POST和BASELINE測量之間的準確率沒有發現變化。
圖5. 工作記憶表現的調節。中性（A）和情緒（B）干擾試次中的反應準確率（正確反應百分比）。反應準確率的調製顯示時間，干預和效價之間存在顯著的三因素交互作用（p=0.011），這可以通過情緒干擾試次中iTBS前後的反應準確度增加來解釋（P=0.024）。上圖數據顯示了平均值±95％置信區間。
總結：
研究報告了抗抑鬱葯耐藥性MDD患者左側DLPFC實時EEG觸發的α同步rTMS的可行性，安全性和即時神經調節作用。為了使TMS脈衝與左DLPFC中的瞬時alpha振蕩同步，我們使用了以電極F5為中心的Hjorth-Laplacian空間濾波器在感測器水平上提取了alpha振蕩。
最終發現，左側DLPFC的alpha同步rTMS對抗抑鬱葯耐葯的MDD患者具有可行性、安全性和特異性的單次神經調節作用。關於未來的研究，生理調查是必要的，以便更好地理解額葉哪些具體腦區和哪些具體振蕩頻率可以作為一個合適與MDD有關的目標額葉腦網路的定向調製。
