Gut：腦成像技術在腦腸交互疾病中的角色
- 2019 年 12 月 17 日
- 筆記
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腦成像是一種強大的工具，可以用來探測大腦、腸道和微生物群落之間的相互作用，特別是在健康和腦-腸道相互作用紊亂中，如腸易激綜合征（腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組持續或間歇發作，以腹痛、腹脹、排便習慣和（或）大便性狀改變為臨床表現，而缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。羅馬Ⅲ將其列為功能性腸病的一類，患者以中青年人為主，發病年齡多見於20～50歲，女性較男性多見，有家族聚集傾向，常與其他胃腸道功能紊亂性疾病如功能性消化不良並存伴發。按照大便的性狀將IBS分為腹瀉型、便秘型、混合型和不定型四種臨床類型，中國以腹瀉為主型多見。）當來自內髒的訊號改變導致臨床癥狀時，大腦會將這些內感受性訊號與情感、認知和記憶相關的輸入以非線性的方式整合起來，從而產生癥狀。
研究大腦區域和網路結構、功能和代謝特性的新成像技術的發展取得了巨大進展。影像採集的標準化和計算方法的進步使得研究成像研究的大數據集、識別網路特性並將它們與非成像數據進行集成變為可能。這些方法可以觀察在腸易激綜合征中產生的大腦訊號，這些訊號與其他經常重疊的慢性疼痛疾病(如泌尿盆腔疼痛綜合征和外陰痛)中獲得的訊號有一些共同的特徵，表明它們具有共同的機制。儘管取得了這些進展，但對臨床前易感性因素和預後預測因子的識別一直進展緩慢。因此，在相關研究中，需要有總結性和理論性的文章對已有的相應研究進行高度概括但結構清晰的描述與分析。自上一次在2009年羅馬基金會（註：羅馬基金會是一個非營利性組織，向世界各國醫生提供關於功能性胃腸病的教育資訊和科學數據，幫助醫生對功能性胃腸病的診斷和治療）神經影像研究組對這一主題進行報告後，相關研究已經取得了更多新的進展，同時也表現出一些新的局限性和未來發展的新趨勢。因此，來自加州大學洛杉磯分校的神經影像研究組的研究者對腦成像技術在功能性腸道障礙中腦-腸相互作用研究中的作用進行了新的論述。此文發表在著名期刊Gut上。
在本文中，作者從
<了解腦結構和功能改變及其在DBGIs(腦-腸相互作用障礙)病理生理學中的作用>、
<了解腦結構和功能改變及其在DBGIs病理生理學中的作用>、
<了解腦結構和功能改變及其在DBGIs病理生理學中的作用>、
<當前主要使用的多模態的研究手段及技術>、
<從PET配體研究以及MR波譜對腦代謝的探查更好地理解DBGIs的病理生理學>、
<對多模態腦影像數據的分析>、
<研究腦-腸相互作用的大數據方法>、
<利用神經影像學確定治療效果的神經生物學基礎及其與DBGI病理生理學和治療的相關性>、
<藥物治療干預如何影響DBGIs的腦網路改變? >
<非藥物治療干預如何影響大腦網路的改變？>這十個方面對腦腸相互作用這一研究主題的主要研究範圍、主要研究對象、主要研究觀點、主要的研究手段、不同手段的特性、多模態方法如何融合匯聚、藥物治療和非藥物治療的影響以及腦網路在整個研究中所扮演的角色一一進行了詳略得當的分析。在本文中，作者重點不放在各種各樣證據的列舉和不同研究關係的梳理，而是針對整個主題的不同結構方面進行了針對性的分析。給我們進行腦腸相互作用提供了如何將宏觀問題與具體方法針對結合的良好思路。值得我們細細品味。
研究背景：
胃畸形的功能性腦成像研究為進一步深入研究自發性和誘發性的大腦特徵，以及大腦與腸道的相互作用在健康和疾病中的作用提供了可能。目前，胃腸病學腦成像研究的重點是更好地理解腦-腸相互作用障礙(DBGI)的病理生理學，也被稱為功能性胃腸疾病。DBGIs被定義為在沒有可檢測到的器質性疾病的情況下，與運動障礙、內臟超敏性、粘膜和免疫功能改變、腸道菌群改變和中樞神經系統(CNS)處理相關的任何組合的GI癥狀的存在為其標誌的疾病。常見的胸痛包括腸易激綜合征、功能性消化不良(FD)、食管痛和功能性胃灼熱。同時，相當一部分研究發現，DBGIs與其他內臟和軀體功能疼痛綜合征(包括泌尿盆腔疼痛綜合征(UCPPS)、外陰痛、纖維肌痛和慢性背痛)以及精神疾病，特別是焦慮和抑鬱有相當多相似的地方。
目前DBGIs的診斷標準，以及疾病的嚴重程度、頻率、持續時間和治療效果都完全依賴於患者的主觀報告，而不是客觀的生物標誌物。不管最初的病因是什麼，這些主觀癥狀報告的一部分是由大腦從源自胃腸道的內感受性訊號、從這些訊號的記憶中產生的，並受到情緒(焦慮和沮喪)、認知(注意和期望)和動機因素的調節。正如以往研究所指出的，對於所有其他慢性疼痛疾患，這種將腸道訊號轉化為主觀癥狀的過程是高度非線性的。因此，對大腦結構、功能、生化和受體特性的多模態評估，通過闡明多個大腦網路對主觀癥狀報告的貢獻，有可能為這些情況下的病理生理學、治療效果和基於生物學的患者亞群提供更多客觀資訊。
事實上，許多關於大腦處理內臟感覺的研究已經發表，試圖識別這些疾病的生物標記，一種腦-腸相互作用的綜合模型（圖一）合併報告了大腦網路(大腦連接組)和腸道相互作用系統網路(腸道連接組)的改變。
圖一 腦-腸交互模型
註解：這一綜合模型取代了傳統的關注腸道中單個大腦區域和細胞類型的模型，它假定了大腦網路(腦連接體)和由腸道中多個細胞組成的網路(腸道連接體)之間的相互作用。腸道與大腦的溝通主要由神經、內分泌和炎症途徑介導，而大腦與腸道的溝通主要依賴自主神經系統對腸道的輸出。
在過去的20年里，特別是自2009年羅馬基金會就這一主題提出報告以來，多模態腦成像研究極大地提高了我們對DBGIs中腦腸相互作用的理解，並確定了與其他功能性疼痛綜合征和精神疾病的共性和差異。然而，最終的目標是識別普遍同意的單個綜合征的生物標誌物，對治療試驗的患者分層和評估治療效果還沒有完全實現。這篇文章回顧了當前關於腦成像在DBGI中的應用的文獻，並為今後的研究提供建議。
一．了解腦結構和功能改變及其在DBGIs病理生理學中的作用
儘管長期以來人們一直認為，特定的大腦功能，如疼痛處理、情感和認知等，可以歸因於大腦單個區域的孤立活動，但現在，這些過程被認為是在幾個大型腦網路中運行的分散式大腦區域的動態交互作用的結果（圖2）。這些網路及其特性已經通過動物的神經解剖學和神經生理學研究，以及人類不同的腦成像技術和分析得到了評估。在對人類的研究中，已經報道了以下幾種類型的網路：
(A)基於誘發反應或休息時大腦內在連接的功能性大腦網路
(B)基於灰質體積和白質體積的結構網路
(C)基於白質連通性的解剖網路。
對IBS患者進行的誘髮狀態（即任務態研究）和靜息狀態研究均顯示出大腦區域的功能異常，這些異常與默認網路(DMN)、情緒喚起、中樞自主控制、中樞執行控制、感覺運動處理和突顯檢測相關的靜息狀態和任務狀態網路有關。這些網路中與IBS相關的改變為IB患者身上發現的幾種資訊處理異常提供了可能的神經生物學基礎。
圖2 大腦網路參與內臟疼痛的中央處理和調節機制
註解：圖中顯示的是文獻中描述的默認網路網路(DMN)和四個與任務相關的大腦網路，這些文獻中報告了IBS受試者結構和功能改變以及與臨床和行為測量的相關性。所有已報道的與其臨床和行為測量顯著相關的網路有突顯網路、感覺運動網路、情緒喚起網路、中央執行網路、中央自主神經網路（central autonomic
network）和DMN。過程描述：
(A)響應突顯網路的輸入，活動從決策網路轉移到與任務有關的網路;
(B)根據顯著性網路的輸入，在DMN和中央執行網路之間進行切換;
(C)和（D）說明中樞自主神經網路和情緒喚起網路激活進行相互作用
(E)中樞自主神經網路激活，輸出形式為下行痛調節和自主神經系統對胃腸道的活動的調節;
(F)內臟感覺訊號由內臟上升至感覺運動網路;
(G)通過突顯網路評價來自感覺運動網路的資訊。
二．這些網路與非腦成像元數據的相關性是什麼?這些相關性如何有助於深入了解DBGI（(腦-腸相互作用障礙)）的病理生理學？
為了能夠對腸易激綜合症和其他腦-腸疾病的臨床癥狀的產生所涉及到的大腦結構和功能的改變進行分析並得出結論，那些與主觀臨床癥狀(包括癥狀嚴重程度、腹痛和排便習慣)和行為測量(包括焦慮、抑鬱、壓力、早期不良生活事件)相關的因素應該被與相關的大腦改變聯繫起來。儘管在大多數已發表的橫斷面報告中都報道了這種相關性，但效應值通常較小，而且在縱向研究中，這些已發現的相關關係中的任何一個都沒有被證明存在因果關係。已有的報告中，包括了一些與下丘腦-垂體-腎上腺軸、兒茶酚-胺和5-羥色胺(5-HT)訊號傳遞相關的基因以及與外周血單核細胞的基因表達譜相關的特定腦功能和結構變化的關聯。一個例子是圖3顯示的5-HT3受體多態性與杏仁核激活之間的關係。初步數據表明，區域腦結構差異與腸道微生物分類的相關性，儘管與臨床元數據的情況相似，但目前還無法從這些結果中得出因果關係的結論。
圖3 HTR3A受體 polymorphism c. −42C>T對杏仁核對情緒和非情緒刺激的反應的影響
注釋：C/C基因型受試者在情緒匹配和形式匹配任務中表現出更大的杏仁核反應，表明這種基因多態性在影響不同實驗室任務的情緒反應中發揮作用。
三．男性和女性受試者的大腦訊號有何不同?這些不同對DBGI的病理生理學和治療有何影響？
性別被越來越多地理解為一種重要的基礎變數，它影響著生物醫學研究的品質和推廣能力。IBS相關腦結構和功能改變的性別差異可能與已知的IBS患者的患病率、癥狀表現、共病和治療反應的性別差異有關。雖然IBS的神經影像學研究主要是女性特異性或混合性的，但越來越多的研究檢查了與IBS相關的大腦改變的性別差異，顯示了上述（即第一部分所講的一些大腦網路，如默認網路、突顯網路等）新興大腦網路中關鍵區域的差異。此外，有幾項研究探討了女性性激素(與月經周期或避孕藥有關)的變化在神經疼痛處理中的作用，這可能解釋了一些觀察到的與性別有關的差異。這些發現強調了在報告腸易激綜合征的腦成像數據時考慮性別差異的重要性。報告的幾個大腦網路的結構和功能的性別差異可能解釋了IBS在女性和性別個體癥狀上的差異。此外，大腦改變的性別差異可能在男性和女性患者對藥理和非藥物治療的不同反應中起作用。
四、當前主要使用的多模態的研究手段及技術
表2 腦影像的主要手段依次是：PET，ASL，EEG，MEG，磁共振波譜，sMRI，fMRI和dMRI
五．從PET配體研究以及MR波譜對腦代謝的探查更好地理解DBGIs的病理生理學
放射性配體的PET研究和磁共振波譜研究使闡明特定的神經遞質系統或腦代謝物在DBGI病理生理學中的作用成為可能，但這方面的應用才剛剛開始。
放射性配體的PET研究
這一技術通過以亞藥理學劑量為大腦系統注射放射性標記的配體，可量化大腦中受體/轉運系統的區域可用性。限制包括配體的可用性(儘管它們可用於大多數受體系統的主要神經遞質,和新的持續發展),以及需要一個專門的放射性藥物的研究設施接近該位置和對被試的輻射負擔。一些配體還允許定量的內源性的釋放相應的神經遞質。例如,使用[ 11 C]-carfentany L 進行研究的結果表明，與類似的體痛刺激相反，長期的胃痛刺激不會在健康志願者的疼痛反應腦區激發內源性阿片類物質（生物鹼，能引起精神興奮，具有鎮痛作用，類似於鴉片引起的效果）的釋放。
大多數研究比較了DBGI患者群體和健康對照組之間受體/轉運系統的區域可用性。有一例研究，研究了神經激肽-1受體(NK-1R)在小樣本IBS患者中的有效性。結果發現，與HCs相比，腸道炎症患者在NK-1R的有效性上普遍降低，特別是在基底節、海馬、杏仁核和扣帶回亞區。相反，在IBS（腸易激綜合征）患者中，與HCs相比，只在殼核和前扣帶皮層(ACC)的前中部發現了減少（圖四），但未達到統計學顯著性。然而，效應量卻很大，這表明未達到顯著性差異可能是樣本容量小導致的。
圖四 神經激肽-1受體(NK-1R)對IBS、IBD患者及健康對照組的影響差異
注釋：全腦體素水平的參數分析顯示，與健康對照組相比，IBD(A)患者和IBS (B)患者的幾個腦區中，神經激肽-1受體結合水平較低的區域(體素水平閾值p<0.001;集群範圍閾值>20)。
MR波譜儀研究
這種基於磁共振成像的波譜技術可以量化腦組織中區域代謝物濃度，包括神經遞質谷氨酸和氨基丁酸，以及炎性介質的肌醇。據作者所述，目前只有一項研究在DBGI中使用了這種技術。Niddam等人（Reduced hippocampal glutamate-glutamine levels in irritable bowelsyndrome: preliminary findings using magnetic resonance spectroscopy）證實，與15例匹配良好的對照組相比，15例無精神共病的IBS患者的海馬谷氨醯胺-谷氨醯胺(Glx)水平降低。僅IBS患者Glx濃度與應激指標呈負相關，這被解釋為下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制海馬回饋的功能障礙。
六．對多模態腦影像數據的分析
IBS的大腦連接體
直到最近，描述和比較DBGIs中的大腦環路還局限於功能和有效連接分析，這些連接與特定的環路和神經子系統的功能相關，包括注意力/認知控制、情緒喚起和內穩態傳入大腦網路。然而，利用基於圖論的網路分析，我們有可能描述IBS患者中大規模功能和結構網路的體系結構，並研究這些網路特性與臨床和其他生物學變數之間的關係。
資料庫
很明顯，並不是所有的實驗室都有辦法產生大量的影像來保證結果的可靠性。為了解決這一問題，The Pain and Interoception Imaging Network Repository (painrepository. org)是為了加速關於大腦疼痛機制的科學發現，並通過努力協調和數據共享為疼痛患者提供更快速的益處而成立的。這將成為研究DBGIs中心機制的寶貴研究成果。總之，可供分析的神經影像學數據的數量和多樣性呈指數級增長。這些發展和對大型、表型良好的數據集的迫切需要已經成為該領域進展的主要限制。神經科學中的計算工具正在產生比以往更大、更複雜的數據集。然而，確定哪些成像參數能最好地回答特定問題(生物標誌物、結果預測因子、潛在機制)仍有待確定。
七．研究腦-腸相互作用的大數據方法
電腦存儲處理能力和效率的提高，迎來了「大數據」時代。這一點在神經科學和神經成像領域表現得最為明顯。神經科學和神經成像領域的數據收集和生成的規模和速度都呈指數級增長。與此同時，與從小規模的、假設驅動的科學到互補的、將機器學習技術應用到大規模數據集的數據驅動方法，以識別基本的網路和模式這樣的路徑卻很少或沒有可參考的現有的理論。
多變數數據集(包括來自大腦、微生物組、代謝組、癥狀和遺傳學的數據)可允許對大腦、生物學和行為之間的複雜相互作用進行建模，從而為功能性胃腸疾病的疾病表型、診斷、預防和治療提供資訊。除了產生大規模數據集的優勢外，該領域的專家還強烈鼓勵多站點研究和開放訪問存儲庫，以促進共享、協作的文化，從而促進該領域的最大進步。作者指出美國腦計劃、歐洲腦計劃以及目前一些大型的腦項目（如NIH的人類腦連接組計劃等）都在朝著這個方向發展。而在腦腸相互作用的研究領域，還缺乏這樣大型的項目。
多模態、大規模神經影像資料的分析
需要大數據方法來分析高維神經影像數據集（圖五）。這些所謂的數據驅動方法將監督和非監督機器學習技術(也稱為多元模式分析和映射方法)應用於大數據集，在不參考理論的情況下發現數據中的模式。大數據分析為研究疾病機制提供了深刻的見解，這些疾病機制推動基因組和代謝科學成為醫療保健領域前所未有的進步的焦點，並在美國中國產生了可衡量的積極影響。大數據科學為患者診斷和護理帶來了前沿技術進步，包括深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的遺傳和免疫基礎。
圖五 從多模態腦影像採集到腦元分析集成的工作流程示意圖
注釋：獲取結構（sMRI）、解剖(DTI)、功能(靜息狀態振蕩)和代謝(MR波譜，未顯示)之後，進行影像處理和分割成多個感興趣的區域(ROIs)。這些分割的數據經過多重組學整合，不同的影像模式和臨床，行為和非大腦元數據使用機器學習方法。這種數據驅動的分析方法有望揭示大腦和腸道相互作用的獨特模式。
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八．利用神經影像學確定治療效果的神經生物學基礎及其與DBGI病理生理學和治療的相關性
大腦的結構和功能特徵可以作為治療預測和結果的生物標誌物嗎?
將基於神經成像的腦結構和功能測量作為治療選擇和結果的預測因子(調節因子)有相當大的潛力。此外，腦成像測量還可以用來估計慢性疼痛或疾病的發展軌跡，也就是說，根據大腦功能和結構網路來識別哪些人可能容易患上某些疾病。在DBGI領域之外，有幾項研究已經確定，從急性到慢性背痛的患者在基準線時，他們的獎賞和皮質邊緣腦網路(功能和結構上已確定)存在差異，這些差異對預測慢性疼痛的發展具有高度敏感和特異性。迄今為止，這些研究的一個主要問題是它們還未能識別因果關係。與腦腸相關的疾病在其發展軌跡的開始階段(通常在兒童時期)更為複雜，因此需要縱向研究、大數據計劃和聯盟，以及監督和非監督的分類方法來生成類似的資訊。
因此，目前的研究正在採取一種不同的方法，試圖確定與疼痛無關的特徵是否存在於橫斷面研究中，這些橫斷面研究與HCs（健康對照）相比的不同的大腦活動或結構相關。例如，識別由神經質引起的潛在的預先存在的弱點，一種穩定的人格特徵，其特徵是消極的情感傾向，顯示了腦白質連接強度和IBS中的神經質之間的相關性。此外，IBS患者傾向於預測最壞結果的高可能性，表現出背外側前額葉皮層(PFC)厚度減少和下丘腦灰質增加。
許多研究研究都表明，神經成像可能通過識別更適合一種治療而非另一種治療的神經網路來幫助治療選擇。這一原則也適用於非藥物治療干預，並確定哪些患者將從基於認知行為治療(CBT)的方法中受益最大，而不是針灸、催眠或正念減壓。
九．藥物治療干預如何影響DBGIs的腦網路改變?
與許多具有明確的外周疾病機制(如神經性疼痛和炎症性疼痛)的慢性疼痛障礙相比，治療干預如何影響DBGI患者的大腦系統的問題仍然更具挑戰性，因為缺乏對每種情況的大腦或其他生物標誌物的共識。對藥物製劑如何影響大腦系統、涉及感覺、情感、認知和調節網路的疾病的多面性和複雜性以及與可能成為藥物製劑目標的潛在生物學過程無關的複雜的社會心理問題的理解仍舊相對較差。作者在接下來從兩個方面討論了這一問題：(1)腦藥理作用的測量和(2)藥物對腦網路的可能機制。
網路模組化和功能專門化及灰質變化
正如前面詳細討論的，大腦網路提供了定義行為的神經系統的綜合度量，並由模組組成。考慮到任何特定大腦區域與多個局部和遠處大腦區域的解剖學連接，這種複雜性是錯綜複雜的。這些過程將為藥理措施提供靶點。許多過程，包括性別、共病、年齡、疾病持續時間、疼痛強度或治療耐藥性，都需要在潛在藥理靶點的背景下進行定義，因為大腦連接體在這個過程中會發生變化。理想情況下，任何藥理學製劑應具有以下特點：
(1)將功能連接調整為正常狀態
(2)誘導腦形態(包括白質連接)或灰質體積的可塑性變化。而我們可以通過功能性核磁共振成像方法來評估藥物對大腦系統的影響。
藥理作用改變DBGIs中的功能連接
目前DBGIs常用藥物的主要腦作用靶點包括：血清素能、去甲腎上腺素能和組胺能機制。這些在哺乳動物的大腦中都有明確的定義，但是改變這些部分時是如何影響DBGIs中的大腦模組或更多樣的大腦迴路還不清楚。以前的腦成像研究已經證明了幾種IBS治療候選化合物的作用(CRF-R1受體、5-HT3受體和以及不再用於IBS藥物開發的神經激肽1 (NK1)受體60的拮抗劑)，圖6顯示了CRF-R1受體拮抗劑對IBS和HC受試者下丘腦活動和情緒喚起網路內功能連接的影響。
一個大腦區域的特定神經遞質水平可以通過RSN（靜息態腦功能網路）分析來預測其他大腦區域的反應，或者通過對特定系統(如多巴胺)的藥理學操作來評估對大腦RSNs的影響。
圖六 CRF-R1拮抗劑對杏仁核反應和情緒喚起迴路的影響
注釋：(A).誤差線圖顯示安慰劑(PLA)與試驗疼痛威脅期間IBS和健康對照組(HCs)患者左藍斑複合體中CRF-R1拮抗劑GW876008 20 mg或200 mg劑量的beta對比的標準平均誤差。結果顯示，CRF-R1拮抗劑對由威脅誘導的杏仁核反應的劑量依賴性降低。
(B).安慰劑與高劑量的CRF-R1拮抗劑(200 mg GW876008)對健康對照組和IBS受試者進行疼痛威脅時的情緒喚起迴路的有效連通性分析的連通係數。顯著不同的參數估計值用綠色箭頭表示，而不顯著不同的參數估計值用黑色表示。aINS,前島葉;aMCC，前中扣帶皮層;AMYG,杏仁核;HPC,海馬狀突起;HT,下丘腦;LCC，藍斑複合體;OFC，眶內側前額葉皮層;sgACC，亞屬前扣帶皮層。
藥物製劑對DBGIs結構變化的影響
灰質體積的結構變化被認為反映了樹突的複雜程度。藥物療法改變形態的概念並不新鮮，它為理解有效的治療方法提供了一個強有力的可測量的方法。樹突狀的可塑性可能非常快地引起重塑，從而產生新的連接。如果有效，如何保持這些變化現在仍然是很好的定義。然而，樹突狀複雜性的變化可能為耐藥性或疾病康復提供了新思路。
總之，藥理學方法可能有助於大腦系統的改變，無論其作用是中心的還是外圍的。這些變化可能反映了依賴於藥物受體相互作用的過程，但也可能對樹突狀可塑性產生劇烈影響，或具有更強的疾病調節作用。有效的藥物療法有可能改變大腦。腦藥物成像可能有助於解剖系統的目標，以概括改變的腦形態和連接，以確定新的藥理學治療策略的發展。
十．非藥物治療干預如何影響大腦網路的改變？
當神經成像能夠揭示對一種現象的洞察和理解時，它是最強大的，因為，在以往我們對很多現象的觀察要麼是一個謎，要麼是由於反應測量的主觀性而不被相信。在通過識別神經生理學基礎來證實非藥物治療干預的有效性方面，神經影像學一直是強有力的工具。一項早期研究表明，IBS中的CBT（行為治療）與情緒相關的大腦區域(海馬旁回和右側ACC下半部分、gic相關癥狀和焦慮)的活動減少有關。最近的一項研究顯示，與假手術組相比，使用艾灸誘導的IBS腹瀉鎮痛術可以改善IBS患者的癥狀和生活品質，降低直腸擴張的感覺，降低PFC和ACC對直腸擴張的激活。最近的一項研究表明，在催眠狀態下，痛覺調節的大腦機制包括皮層和皮層下區域，包括前扣帶皮層和前額皮質、基底神經節和丘腦。已有研究表明，催眠狀態通過影響參與這些特定過程的大腦皮層和皮層下區域的活動來調節疼痛感知和耐受性，而ACC在調節催眠狀態下的疼痛迴路活動中起著中心作用。多數研究還表明，在受催眠調節的疼痛狀態下，前額葉、島葉和軀體感覺皮質的神經功能不斷被改變。從這些綜述中，作者得出結論，來自神經影像學研究的發現支援催眠的臨床應用。
綜上所述，雖然還沒有就一套統一的機制來支援非藥物干預如何產生其效果，而且也不針對DBGIs（即各領域都有這種問題），但有證據表明，此類干預具有特定的神經生理效應，可以使用神經成像工具檢測到。未來採用多變數模式分析的分類方法將有助於確定是否存在共同的潛在調節機制，或者每種治療是否與特定的大腦機制有關。
十一.當前研究的缺點及未來展望
心理因素與特異性
一般的共識是，DBGIs是與GI（腸道消化系統癥狀）癥狀相關的異質障礙群，並且很大一部分患者的特徵是心理和行為改變，如精神共病、與癥狀相關的認知功能障礙和癥狀相關的焦慮。這些認知和情感因素在預期和內臟刺激的實際傳遞過程中調節中央處理過程，並導致大腦結構和功能連接的改變，以及相關的自主神經系統流出的資訊到腸道的改變。目前，許多關於癥狀感知的情緒和認知調節的研究已經在HCs中開展，需要更多的研究來確定慢性內臟疼痛患者中樞疼痛處理的心理調節是否改變以及如何改變。同時，涉及心理壓力或壓力介質管理、安慰劑/反安慰劑干預或調節研究的創新範式正在出現，並等待在患者研究中應用。
為了確定大腦的改變是否只針對慢性內臟疼痛而非相關的焦慮或抑鬱，未來的研究應該包括精心挑選的患者對照組，如慢性軀體疼痛患者或診斷為焦慮或抑鬱的患者。最後，雖然GI領域的腦成像研究已經成功地開始揭示心理特徵和狀態因素是如何影響大腦結構和功能的，但未來的工作需要解決特徵因素(如抑鬱或焦慮)是如何影響大腦結構和功能的。
增加對內臟刺激感知的觀察(內臟超敏反應)
儘管內臟超敏性(對內臟刺激的感知或反應的增加)在功能性胃腸疾病(尤其是腸易激綜合征)的病理生理學中起著重要作用，但針對內臟超敏性的腦成像研究仍然很少。與其他慢性疼痛一樣，有強有力的證據表明內臟超敏反應是IBS和FD（功能性消化不良）處理改變的結果。然而，對內臟刺激反應的神經激活改變也被報道在正常敏感性IBS中，並且隨著時間的推移，知覺評級和中樞興奮似乎都成為習慣。未來的腦成像工作需要闡明，在DBGIs的病理生理學中，哪些外圍和/或中心過程可能是內臟超敏反應的基礎。
綜合中央處理和外圍處理措施
該領域最大的挑戰之一將是進行創新和高度跨學科的研究，以解決周邊變化之間的相互作用，包括腸道微生物及其代謝物、通透性或胃腸道運輸和大腦層面的變化。例如，在健康的受試者中，通過定期攝入益生菌混合物來擾亂腸道菌群，結果顯示會改變大腦對情緒識別任務的反應。初步結果顯示腸道微生物類群與HCs和IBS(腸易激綜合征)受試者的大腦結構和功能相關。包括磁共振波譜在內的多模態腦成像方法具有外圍測量功能，有望實現這一目標，相關領域也出現了一些創新的方法。與此同時，大腦結構和功能成像技術的結合揭示了特定大腦措施對治療的敏感性。
了解不同類型慢性疼痛的異同
不同的情況下與不同的痛覺輸入源的臨床疼痛的大腦處理有許多相似之處。這並不奇怪，因為對疼痛的感知，無論是急性疼痛還是慢性疼痛，都在很大程度上受到超脊椎過程的影響和塑造，比如情緒、認知和記憶。影像學研究已經開始梳理出椎上調節影響對個體主觀體驗的貢獻。根據病人的情緒和認知狀態，特定的調節區域可能會相對獨立於疼痛類型而在不同程度上參與。然而，疼痛特徵影響疼痛的處理方式。例如，無法控制和不可預測的疼痛與可控和可預測的疼痛處理方式不同。這些疼痛特徵在不同的臨床條件下有系統地變化：例如，發作性偏頭痛患者經常經歷不可避免的和不可預測的疼痛發作，而骨關節炎患者僅在運動時經歷疼痛就能夠避免疼痛，因此處於控制之中。因此，未來的研究可以探討在不同的臨床疼痛條件下，疼痛特徵是如何形成椎管上疼痛處理的。
目前，對可控疼痛和不可控疼痛的腦處理差異的認識，多來自於HCs的實驗研究和患者的研究。此外，病人的特徵(焦慮程度、抑鬱程度和控制感)和疼痛特徵之間的相互作用也是未知的。我們很容易推測，與焦慮水平較低的人相比，在面對無法預測的壓力源時，焦慮前期水平較高的人更容易受到影響。未來的工作可以針對不同的臨床疼痛情況來解決這個問題，因為它可能會影響到疼痛的可控性應該在多大程度上得到治療，並與其他(生活)目標相權衡。除了疼痛特徵外，傳入資訊的類型還會影響大腦處理疼痛的方式，以及機體如何處理這些資訊。
臨床前腦成像研究
在臨床前研究中使用腦成像模式方面取得了重大的技術進展。這些研究的有用之處在於它們能夠識別細胞和分子機制，這些機制是人類研究報告中更具描述性的發現的基礎。例如，此類臨床前研究將需要確定在人類研究中觀察到的神經可塑性腦變化的機制，並確定某些腸道微生物代謝產物調節腦結構和功能的機制。在嚙齒動物中進行疾病相關研究的一個主要限制是，小鼠和人類大腦之間的同源性差，而且缺乏對IBS和其他DBGIs具有很大有效性的嚙齒動物模型。
總結：
自2009年羅馬基金會神經成像工作組的上一份報告以來，在慢性內臟疼痛發展和維持的神經機制改變的特徵方面的研究已經取得了相當大的進展。這些進展是由若干因素推動的，包括通過國家資助機構使新型成像模式的發展、新型分析技術的發展和對大量同質患者群體的研究成為可能。互補的和多模態的腦成像技術，如靜息狀態成像、動脈自旋標記、腦形態測量、波譜學和DTI成像的日益廣泛應用，以及諸如連通性分析和機器學習方法等分析技術的發展，再加上來自多個中心的同質人群的標準化研究中獲得的大數據集的使用，大有希望有助於充分理解中樞神經系統的變化和DBGIs(腦-腸相互作用障礙)中更好的治療結果。
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