大多數人都不知道，人類基因組正在衰敗

• 2019 年 12 月 10 日
• 筆記

來源：把科學帶回家，ID：steamforkids

參考資料 Nature 等

編譯 七君

你可能也注意到了，現在患有近視眼、過敏、糖尿病、肥胖症等疾病的人似乎正在變得越來越多。

這些病，很可能是逃離了自然選擇後，人類患上的現代病。而許多人不知道的是，這些疾病是人類基因組正在緩慢衰敗、累積有害突變的徵兆。

隨著大量證據的出現，這個現象也被命名為突變載量遞增（increasing mutational load）。

這到底是怎麼回事呢？這要從人類進入文明社會後 DNA 發生的變化說起。

你的 DNA 是你的合成藍圖，它們一半是來自你媽的拷貝，另一半是來自你爸的拷貝。但是拷貝的過程中，DNA 會出錯，這就是突變。我們出生時，平均每個人擁有100個爸媽沒有的新突變。

雖然不是所有的突變都是有害的，但要是在史前，攜帶多種有害突變的孩子恐怕沒法活到生子，甚至都無法養活自己，他們的基因無法進入人類基因池，而被自然選擇淘汰。

1.2萬年前的智人男性 Mandal man

@lvain Entressangle & Elisabeth Daynes/Science Source

從這個意義上來說，我們的祖先都是非常優秀的，他們經歷了殘酷的自然選擇。他們給我們留下的遺產——DNA 都是經過千錘百鍊的。

但是隨著農業和工業革命的到來，現代人的生存環境比祖先們的要友好得多，許多致死疾病也不再致命，自然選擇的作用開始減弱。

比如，20世紀初的時候，攜帶I型糖尿病（一種高度可遺傳的糖尿病）的風險基因的人一般會早死，服從自然選擇。但是現在，這些人可以終身使用胰島素，過上正常的生活，生兒育女，把他們的有害突變遺傳下去。

和I型糖尿病類似，不少突變導致的疾病在現代社會裡能得到更好的治療，過去的致命疾病現在變成了慢性病，靠藥物可以控制，因此相關基因突變也不會從基因池中被剔除。

實際上，科學家們對小鼠、蠕蟲和其他許多動物的實驗發現，在沒有自然選擇的情況下，實驗室動物的突變發生率會不斷增長，整個種群會變弱，適合度（生物個體或群體適應環境的程度）降低。

換言之，隨著文明的發展，人類基因池成了有害突變的避難所。

自然選擇下線

最開始發現人類基因組不斷累積突變的現象的是美國遺傳學家，因為發現X射線誘導突變而獲得諾獎（2019年諾貝爾生理醫學獎揭曉 |動圖展示歷年生理學獎）的 Hermann Joseph Muller。Muller 在大約70年前發現了這個驚人的現象。

Hermann Joseph Muller

@britannica

Muller 當時的研究發現，有害突變會不斷產生，平均每個新生兒帶著50-100個新的突變出生。這還不算，我們已經從父母和祖先那裡繼承了一大坨有害突變了。而縱觀人的一生，每次細胞分裂，都會收穫3個突變。

Muller 擔心，不再受到自然選擇的諸多限制，甚至開始操縱自然的人類要為此買單，承受由於缺乏自然選擇帶來的「自凈」功能而導致的惡果。

即使是從當時的社會背景來看，Muller 的擔心也並不多餘。50年代，美國在大量測試核武器，輻射塵埃在大氣中四處散播。發現X射線誘導突變的 Muller 不可能對此視而不見，他擔心核武器試驗將要將人類逼上滅絕的道路。

雪上加霜的是，Muller 還發現，人類基因組裡有很多基因連鎖群（linkage group），相當於捆綁銷售（遺傳），無法拆開的一群基因，它們不符合孟德爾遺傳規律。

有害基因會影響這些基因連鎖群，產生連鎖反應。這就是著名的繆勒氏齒輪（Muller's ratchet）——基因連鎖群只會變得越來越差，而不會反彈，就像無法反轉的齒輪一樣。

意識到了這點後，在1950年的 Our load of mutation 一文中，Muller 指出，如果突變率太高，人類基因組會不可避免的惡化，最終導致人類滅亡。

「很難解釋人類是如何倖存的」

那麼，人類的突變率究竟有多大呢？

在 Muller 眼中，突變率高於0.5是危險的，也就是說，每代每個人的突變應當不超過0.5個，這樣才能保證人類不會滅絕。

2018年，在一次美國衛生研究院（NIH）的演講中，研究了突變載量18年的康奈爾大學的遺傳學教授 John C. Sanford 指出，「學遺傳學的人都知道，人類基因組累積了越來越多的有害突變，突變載量太大。現在科學家們的共識是，人類突變的速率是，每代人的每個人平均貢獻了100個突變，」遠遠超過 Muller 給出的數字。

來看一些具體的研究。

1997年，生物學的另一位大佬，威斯康星大學麥迪遜分校的遺傳學家 James F. Crow 發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的論文發現，在過去的幾百年里，有害突變一直在不斷累積。Crow 估計，有害突變導致的繁殖能力下降率大概是每代人下降1-2%。

無獨有偶，1996年，一些德克薩斯大學醫學分校的研究者在對人類線粒體基因組（線粒體里也有DNA，和細胞核里的DNA不同）測序（測序發展史，150年的風雨歷程）後，也發現人類線粒體基因組累積的突變太多。在這篇被引用了260多次論文中，他們發問：「我們要密切關注這個問題，那就是帶有這麼高突變載量的系統如何演化下去。」

更糟糕的是，對於人類來說，幾乎所有的非中性突變都是有害突變。

作為證據，1999年，英國薩塞克斯大學的生物學家 Adam Eyre-Walker 和愛丁堡大學的生物學家 Peter D. Keightley 發表在《自然》上的一項研究發現，人類的基因突變率非常高，而且其中只有少部分是有益突變，大部分是有害的。這項研究目前被引用了超過400次。

具體來說，Eyre-Walker 和 Keightley 對41 471個編碼蛋白質的基因鹼基進行了研究，發現了從6百萬年前，也就是人類和黑猩猩分化後人類累積了143個突變，其中88個是有害突變。

Eyre-Walker 和 Keightley 直接寫下了這樣的句子：「很難解釋人類是怎麼倖存下來的，因為人類的突變率如此之高（U>>1，每代的每個人的突變遠大於1個），而繁殖率又如此之低，這對一個物種來說是很矛盾的。人類，以及人類的近親的有害突變率如此之高，以至於這些物種的存活很成問題。」

人類基因組衰落的癥狀

人類基因組的衰變已經有了具體的癥狀。

2017年，發表在《美國國家科學院院刊》上的另一項研究發現，在過去的80年里，愛學習的基因衰落了。

研究者對近13萬名出生在1910-1990年間的冰島人進行了基因測序，並計算了62萬個和受教育時長有關的多基因風險評分（Polygenic score）。

他們發現，那些攜帶和更長受教育時間相關基因的人生的孩子更少，也就是說高學歷基因在整個冰島基因池中的百分比正變得越來越低。而即使是那些攜帶了「愛學習」基因，但事實上沒有接受很長時間教育的人，生的孩子也更少。

這項研究的主要作者 Kari Stefansson 表示：「人類是因為大腦才和其他物種不一樣，而教育是訓練大腦的重要途徑。但是和受教育年限有關的基因在基因池裡卻正變得越來越少。」他們還估計，平均每10年，冰島人的IQ就會下降0.3分（IQ均值為100，大多數人的IQ在70-130之間）。

這不僅僅是冰島一個國家的問題。早在在2016年，哈佛大學的經濟學家 Jonathan Beauchamp 發表於《美國國家科學院院刊》的研究也指出，美國人的「愛學習」基因也在人群基因池中逐漸緩慢地消失。

其實早在2010年，亞利桑那州立大學的生物學家 Michael Lynch 發表在《美國國家科學院院刊》上的論文里就整理了人類基因組衰退的顯性證據：在美國，自閉症、男性不孕不育、哮喘、免疫系統紊亂、糖尿病等疾病的增長率遠遠超過了預期；美國和英國的國民智商在過去的100年里呈緩慢下降趨勢。

Lynch 認為：「現在存在大量可以減少壞基因帶來的病痛的醫療技術，這就導致自然選擇對有害突變鬆綁，」結果就是，有害突變在人類基因池中不斷累積，「每代人的生理和心智機能會衰退1%。這些效應的可以預見的長期結果就是，人類的基因組衰退。」

他估計，如果沒有自然選擇，人類的適合度每一代下降1-3%，人類會經歷生理、神經和外觀上的顯著失調，高度工業化的社會裡國民的表型每過200-300年就會發生巨大的變化，也就是說他們的生理、形態、神經活動水平每200-300年就會大變樣。

為什麼大自然要針對人類？

@Charles R. Knight

有些人看到這裡可能嚇尿了，大自然為什麼要這樣為難智人，針對智人？智人到底做錯了什麼？

其實，這不是大自然故意針對智人，而是針對在場所有無法快速繁殖的生物。

所有無法快速繁殖的物種在演化時都會面臨一大難題——霍爾丹兩難（Haldane』s dilemma）。早在 DNA 測序技術發明前，生物學家們就意識到了這個問題。

1957年，英國演化生物學家約翰·霍爾丹（John Haldane）思考了這樣一個問題：一個物種要花多少代價（死掉多少個體，生出多少新個體），才能消除基因池中適應不良的那些「劣等」個體？

他先計算人工選育的情況：一個繁殖場到底要繁育多少動物，淘汰（殺掉）多少不合格的動物，才能保證能同時把擁有所有好的特質的個體都挑選出來。這樣一來，繁殖場只要經過少量的幾代培育，就能繁殖出一批最優秀的牲畜，不良個體不再出現，繁殖場的收益就能得到最大化。

可是，這樣一波計算後，霍爾丹發現了一個令他感到十分困惑不解的矛盾。那就是，如果養的是牛，一半的母牛都不能被淘汰（在繁殖前殺掉），因為牛的繁殖率不夠高，若淘汰太多母牛，最後會導致種群數量不夠延續後代，更加沒法人工培育優良品種了。

霍爾丹還發現，這個矛盾在自然界也適用。簡單來說，如果環境發生突變，生物需要通過讓不適應環境的個體死亡的方式淘汰有害基因以適應環境，那麼它們反而會因此滅絕。

換言之，無法快速繁殖的生物（如人類和牛）會因為無法快速地演化而滅絕。這就是霍爾丹兩難弔詭的地方。霍爾丹認為，這個兩難是生物學的本質，應當成為生物學研究的重心。

霍爾丹兩難後來引起了另外一個生物學大佬，日本生物學家木村資生（Motoo Kimura）的興趣。

1968年，他通過自己的計算，得到了更驚人的結論：「要在保持種群數量的同時把有害突變替代掉的話，每個人都要生327萬個孩子才行。」因為覺得這個數字過於奇葩，他才提出了著名的中性演化理論（在分子水平上大部分突變並沒有被自然選擇淘汰，自然選擇對它們呈中性）。

樂觀派

當然，雖然大部分科學家承認人類基因組突變數累積的事實，但是一些人對這個現象的後果卻比較樂觀。他們的主要觀點大概是三類。

第一類觀點是，人類基因組裡的大部分是垃圾 DNA，它們不編碼蛋白質，換句話說沒什麼用。這些垃圾 DNA 即使突變了，也不影響整體的功能嘛。

但是也有學者對此進行了駁斥。

美國國家人類基因組研究所的公共聯合研究項目DNA元件百科全書（ENCODE）指出，人類基因組的80%都具有功能。

此外，2003年，上文提到的 Peter Keightley 和 Michael Lynch 在發表在 Evolution 上的論文中指出：「大多數突變都是有害突變，這是演化遺傳學的的受到廣泛承認的原理，擁有分子遺傳學數據的證據基礎。」

當然，也有人提出，累積太多有害突變的人要「遭天譴」，也就是說大自然會給每個人一個突變指標，如果超過這個指標，他們會被自然選擇淘汰，活不到性成熟，找不到對象或者生不出娃什麼的，所以不用擔心啦。這套學說被稱為突變計數理論（mutation count mechanism）。

還有一類說法是，有害突變會互相放大，導致有很多有害突變的人被早早淘汰掉，所以最終能留下來的人應該沒有很多有害突變，這類理論叫做協同上位（synergistic epistasis mechanism）。

總之，下面兩種假說的主要觀點是，總有一天有害基因會被淘汰掉，不要擔心啦。但如果這類假說是真的，那麼人類總有一天會看到許多人在病痛中早死，或孤獨地活著的怪現象。

原來，老師每年都說：「你們是我帶過的最差的一屆」，這可能是真的。

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無標註圖片來源網路。

參考資料儲存於石墨：

https://shimo.im/docs/jKCdJKw3vchwqv3V/