Nature重磅發現！染色體外DNA，導致癌症惡變的罪魁！

• 2019 年 11 月 25 日
• 筆記

(本文轉載自中國生物技術網）

癌細胞核內部的電子顯微照片，染色體用藍色箭頭指示，ecDNA用橙色箭頭指示。圖片來源：Paul Mischel，UCSD

北京時間11月21日，發表在《Nature》上的一篇新研究發現，在人類腫瘤細胞中發現大量如「甜甜圈」般的環狀染色體外DNA(EcDNA)，改變了與癌症相關基因的表達方式，從而促進了癌細胞的侵襲性，並在腫瘤快速進化和抵禦威脅的能力（如化療、放療和其他治療）中發揮了關鍵作用。該研究由美國加州大學聖地亞哥分校（UCSD）、UCSD路德維希癌症研究所、斯坦福大學和霍華德·休斯醫學研究所組成的聯合研究團隊，在先前具有啟發性工作的基礎上完成的突破性研究。

研究聯合通訊作者、UCSD病理學系教授、路德維希成員Paul S.Mischel說：「這是一個範式轉變。癌症ecDNA的形狀不同於正常的DNA，這對我們理解癌症生物學和臨床影響都具有非常重要的意義。

人類DNA通常形成長而扭曲的雙螺旋結構，其中大約30億個鹼基對組成了23對染色體，並奇蹟般地擠進每個平均直徑只有6微米的細胞核中。一個細胞核內的所有DNA首尾相連，展開後大約能達到6英尺（1.8米），一個人體內的所有DNA加起來的長度超過了70億英尺，大約是太陽系直徑的兩倍。

在人類和其他真核生物中，正常的DNA被緊緊包裹在稱為組蛋白八聚體的蛋白質複合物簇中形成細胞核。為了讀取DNA的遺傳指令，細胞依靠酶和複雜的機械來切割和移動碎片，一次只能讀取一部分，就像是閱讀一個半開的捲軸。

但該研究團隊報告說，癌細胞與細菌具有一些相似之處，因為細菌含有通常更易獲取的環狀DNA。為了研究ecDNA的形狀如何影響其功能，研究團隊開發了一種基於地形學的致癌染色體外DNA圓形圖譜。他們發現，癌症中的環狀ecDNA雖然纏繞在蛋白質核心周圍，但具有高度的可獲取性，這為遺傳資訊的快速轉錄和表達提供了更多的接入點。這一特性使腫瘤細胞產生大量促進生長的致癌基因，它們更快速地進化，並對其變化的環境和潛在威脅作出更有力的反應。

圖片來源：Nature

Mischel說：「通過證明ecDNA是環狀的，然後闡明其表觀遺傳組織，我們證明了一些非常強大的東西。人類癌細胞的這種獨特形狀與正常的人類DNA非常不同。它確實為扭曲的癌症基因組和表觀基因組的三維組織帶來了新的曙光，這為理解為什麼某些腫瘤細胞如此具有侵襲性提供了結構基礎。」

這項新研究是建立在2017年該團隊在《Nature》發表的研究，該研究表明，編碼癌基因的環狀DNA短片段比以前認為的要普遍得多：在近一半的人類癌症中都有發現，但在正常細胞中很少，因此可能在腫瘤進化和抵抗化療等方面發揮作用。

通常，染色體外的DNA被認為是罕見的，但在2014年的一篇論文中Mischel及其同事發現，ecDNA通過使腫瘤迅速改變其所含癌基因的數量，在某些腦癌耐藥性中發揮著核心作用，而且還能決定一個細胞是否會轉變為癌細胞。這一發現令癌症生物學家感到驚訝，他們長期以來一直將重點更多地放在了哪些基因促進癌症上，而不是這些基因位於何處。

圖片來源：Nature

這項最新的發現戲劇性地強調了癌細胞不像真核細胞那樣遵循相同的生物學規則：它們不是通過分裂成遺傳上相同的子細胞（這一過程稱為有絲分裂，所有真核生物都是這樣分裂成成對染色體）來將DNA傳遞給後代，而是類似於細菌，通過將ecDNA看似隨機地分配給子細胞，從而提供了一種機制，通過這種機制，某些子細胞可以在一個細胞分裂中獲得多個癌症拷貝。這是一個截然不同的遺傳過程，可以實現更快的進化和遺傳改變。

在這項研究中，研究團隊採用了一系列先進的技術，如超微結構電子顯微鏡、遠程光學繪圖和全基因組測序的計算分析。

圖片來源：Nature

該研究聯合通訊作者、UCSD雅各布斯工程學院的電腦科學與工程教授Vineet Bafna博士說：「我們使用了大量訂製的序列分析工具，包括使用全基因組測序和光學圖譜重建ecDNA結構，並將這些重建的結構用作框架來分層表觀遺傳數據，並分析染色體內和染色體外DNA之間的差異。」

參考文獻：

1. Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

DOI：10.1038/nature21356

2. Computational methods for optical mapping

DOI: 10.1186/2047-217X-3-33

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