Nature子刊：卒中的可塑性調控:一種新的神經功能恢復模型
- 2019 年 11 月 1 日
- 筆記
非侵入性腦刺激(NIBS)技術可以用來監測和調節皮層神經迴路的興奮性。長期的皮層刺激可對大腦功能產生持久影響，這為NIBS在慢性神經疾病中的治療奠定了基礎。
在工業化國家中，卒中是造成永久性殘疾的主要原因之一, 且治療結果往往不能滿足患者的期望,因此NIBS在卒中後康復治療中的潛力一直備受關注。儘管許多臨床試驗都證明NIBS在卒中恢復過程中有積極作用，但證明無效的數量仍令人擔憂。
針對上述問題，義大利Campus Bio-Medico大學的研究者在《Nature Reviews Neurology》雜誌發文，提出了一種新的針對NIBS治療更加有效的模型。
作者首先通過比較系統的綜述，指出導致NIBS（無創腦刺激）在治療中的這種不穩定可能是目前作為指導性的理論模型——大腦半球競爭模型過於簡化，甚至是錯誤的。該模型假定，卒中患者患側對健側半球間抑制減弱，健側半球神經興奮性增強，而抑制健側異常的興奮性有利於恢復，且成為了許多研究的理論基礎。因此，作者回顧了卒中後突觸和功能重組的機制，並提出了一個雙模平衡恢復模型，將大腦半球間平衡和功能恢復與病變所保留的結構基礎聯繫起來，該模型適用個別患者的NIBS治療。
本文重點：
1、本研究對非侵入性腦刺激(NIBS)進行了較為全面的綜合分析，指出是NIBS是一種有效促進腦卒中後恢復的方法，但其效果有限，目前還不能廣泛應用於臨床。
2、 NIBS試驗的不成功之處與過度依賴大腦半球間競爭和替代康復模型有關，這些模型過於簡化，並不適用於所有的中風患者。
3 、「結構保留度」的概念整合了半球間抑制和代償模型對未受損網路的影響。
4、提出 「雙相平衡」恢復模型，該模型考慮了的大腦剩餘網路。
5、提出該模型可將NIBS用於個體化治療，提高NIBS在腦卒中康復中的療效。
引言：
中風是世界範圍內最主要的死亡原因之一，儘管大多數中風倖存者在發作後有一些自發的恢復，但它仍然是導致歐美國家永久殘疾的主要原因。現有的治療中風的唯一方法是組織纖溶酶原激活劑，它可以挽救處於腦梗死半影區(半影區是介於梗死灶和正常組織間的移行區域,這一概念最早由Abrupt等提出,是指因缺血致使組織電活動停止,但能保持跨膜離子平衡和結構完整的腦區)的危險組織，若在中風發作後幾小時內使用，可以減少殘疾率。
迄今為止，還沒有專門設計用於通過修復受損組織來恢復功能的治療方法。目前卒中管理的最佳實踐是減少卒中影響，採取預防措施避免併發症發生，並通過物理治療最大限度地恢復各項機能。
早期的康復干預可以改善中風後的手運動功能，也超過了自然恢復所能達到的效果，但大多數患者在中風後6個月仍不能使用受影響的手或手臂進行簡單的日常生活活動。機器人協助治療作為一個優秀的低成本方式增加了單個病人接受治療機會,因為機器人可以在相同時間內提供比理療師更高的運動量,但機器人輔助治療與傳統的強化物理療法相比，幾乎沒有附加益處。
由於缺乏有效的神經修復措施以及物理治療對功能恢復的限制，研究人員通過增強感覺運動系統的自然可塑性來改善卒中愈後。如果恢復依賴於重新學習，可以最大限度地利用未受損的大腦，那麼增強大腦可塑性從而提高學習能力的干預措施是十分有效的。目前有兩種方法很受關注:藥物干預和非侵入性腦刺激(NIBS)。本文中將重點討論NIBS，NIBS已被用於改善步態、忽略症和卒中後失語，本文集中討論其在手臂和手功能恢復中的應用，因為大多數研究已經評估了NIBS對上肢功能的療效。
自2012年以來，已有350多篇關於經顱刺激治療腦卒中的文章。其中包括50多個小型臨床試驗，評估了NIBS增強手和手臂功能恢復的潛力。最近發表的Meta分析中質疑了該技術的有效性:兩個綜述不支援使用重複經顱磁刺激(rTMS)或經顱直流電刺激(tDCS)進行中風康復, 其他兩項系統評價認為NIBS在卒中恢復方面有中等獲益，幾乎沒有重大不良反應。在此，作者討論了導致NIBS在臨床常規應用中進展緩慢的原因，並提出了NIBS促進中風康復的有效方法。
中風的突觸功能障礙
非侵入性神經調節策略可改變谷氨酸能和γ-氨基丁酸介導的（GABA能）迴路中的突觸連接，這對於運動學習至關重要。了解中風如何改變這些迴路，並確定中風相關變化發生的時間進程，有助於開發更有效的神經調節策略。
中風導致能量需求和血液供應不平衡。大腦消耗的大部分能量都用於突觸傳遞和谷氨酸的突觸後作用，而突觸傳遞的中斷是腦梗半暗帶的電沉默（即無法實現電傳遞）的原因。在谷氨酸能突觸水平，缺氧導致局灶性突觸後超極化，隨後是突觸後末端的大量低氧去極化。即使抑制性突觸比興奮性突觸更耐缺氧，但由於抑制性中間神經元的興奮性輸入減少，突觸去抑制在突觸興奮之前失敗，這可能會導致興奮性毒性，從而導致細胞死亡延遲。
在中風後的幾天或幾周內，可能出現較慢的同步化。突觸可塑性增強的關鍵期（約90天）與行為快速恢復的最初階段相平行。在這一時期有兩個相反的因素。首先，在小鼠卒中模型中，持續增加GABA訊號（持續一個月）可降低神經可塑性;在此期間，增強行為恢復能力可以通過阻斷不同步的GABA受體實現。同時，持續增加AMPA受體介導的谷氨酸能興奮性可促進大腦可塑性和腦源性神經營養因子的釋放。
在對嚙齒類動物的研究中發現，未受中風影響的區域與中風後遺症的變化密切相關。這些變化包括兩側半球抑制性GABA能突觸的減少，與此同時，遞質與GABAA受體結合減少，GABAA受體亞基表達也減少。未受影響的非梗死組織中鈣離子濃度也發生了變化。
腦卒中後腦活動變化：神經興奮性和連通性
(Box 1，圖1)展示了幾種可用於評估卒中後急性期和慢性期的興奮性和連通性改變的方法和方案。本文作者的卒中分類方式:超急性期（發作後6小時內）、急性期（發作後6-24小時）、亞急性（發作後24小時至6周）、慢性（發作超過6周）
在急性期，即使在最大的刺激強度下，患側的經顱磁刺激也常常不能誘發運動誘發電位(MEPs)。在保留MEPs的患者中，與健側或健康人相比，患側運動閾值通常更高，MEPs閾值更低。在最初的幾個月里，MEPs可能重新出現並且振幅逐漸增加，而運動閾值則趨於下降。許多作者認為，經顱磁刺激對早期皮質脊髓束完整性的評估以及對恢復期最初幾個月皮質脊髓完整性的改善，都與長期的功能結果相關。卒中後最初幾小時或幾天內缺乏MEPs與臨床恢復不良相關，但也有例外報道。卒中後第一周內手臂肌肉中是否存在MEPs是「PREP演算法」（由Stinear等人提出）的重要組成部分，通過結合臨床上肢力量測量、TMS反應和MRI檢查中皮質脊髓束不對稱程度，可預測個別患者的康復前景。
中風後，患側半球的抑制和興奮之間的平衡轉向興奮，而局部抑制迴路的活性降低。
作者的小組最近一項研究表明，短潛伏期傳入抑制(SAI;圖1c)——中樞膽鹼能活動的標誌物——在卒中急性期被抑制，SAI抑制作用增強與6個月運動功能恢復良好相關。雖然經顱磁刺激健側的運動閾值和MEPs振幅一般在正常範圍內，但也有報道稱SICI降低。TMS可用於研究兩個運動皮層之間大腦的連通性，使用成對線圈法（paired-coil method）測試半球間抑制作用（Interhemispheric inhibition,IHI；圖1d）。在中風倖存者中，從健側半球到患側半球的IHI在肢體四肢收縮時異常持久，並且可能干擾運動開始。
少有描述卒中最初幾個月詳細神經生理和臨床數據的縱向研究，但在一項小型研究中，發現急性期和亞急性期患側半球中皮質脊髓完整性的神經生理學指標（如MEPs和運動閾值）與運動功能相關，而3個月後，運動功能與皮質內興奮性指標（SICI，LICI和ICF）的相關性比與皮質脊髓完整性的指標更好。儘管該研究僅包括10名患者，但此數據與研究皮層內和皮質脊髓神經興奮性對探究卒中恢復過程的研究假設是一致的。在急性期，運動功能依賴於受損半球剩餘的脊髓神經連通性，而隨後的恢復更多地依賴於半球間替代皮質網路的互補。根據這一觀點，患側半球的皮層內抑制(如SICI、LICI和SAI減少)可能促進急性期運動電位的持續輸出，隨後增強突觸可塑性以促進亞急性期皮層網路的重組。
綜上所述，以上研究的結果表明，患側半球皮質脊髓興奮性降低，從而提高了對側皮質內興奮性，並打破了半球間相互作用的平衡（圖2）。然而，迄今為止進行的大量研究表明不同組的研究人員報告的結果差異很大甚至相反，導致這些發現的臨床意義不大。
Box 1 |TMS協議:評估大腦興奮性和連通性
經顱磁刺激被廣泛用於研究腦卒中後M1(初級運動皮質)的興奮性和連通性。單脈衝、雙脈衝和重複TMS探測興奮和抑制功能的不同方面(圖1)。
應用於M1的單脈衝經顱磁刺激可產生外周肌肉反應，即MEP。觸發MEPs（運動誘發電位）的經顱磁刺激稱為閾上經顱磁刺激，而強度不足觸發MEPs的經顱磁刺激稱為閾下經顱磁刺激。不同刺激強度下MEPs的閾值和發生提供了皮質脊髓興奮性水平的資訊。
短潛伏期傳入抑制（SAI）可評估其他的抑制機制，這取決於GABA能和膽鹼能迴路。
使用這些協議的研究已經闡明了GABA能迴路參與了皮質內抑制，然而皮質內易化效應增加的起源和性質仍然定義不清(圖1b)。
經顱磁刺激也可以與神經成像或電生理技術相配合。TMS-EEG可以幫助探測不在刺激部位腦卒中病變對大腦連通性的功能影響。在TMS-EEG中，TMS脈衝首先激活靶區，隨後產生由軸突和突觸訊號觸發的活動效應。
圖一 不同的經顱磁刺激治療
a：皮質內抑制或興奮，短間隔皮質內抑制(short-intervalintracorticalinhibition, SICI):閾下CS,間隔1-6ms給予閾上刺激。這種抑制與GABAA受體有關。
長間隔皮質內抑制(long-intervalintracorticalinhibition, LICI),閾上CS,間隔50-200ms給予閾上刺激,MEP降低。與GABAB受體有關。
對側靜息期(contralateralsilent period,cSP):閾上TMS刺激M1,導致對側自主運動(20%MVC)肌肉所產生的肌電活動被抑制。與GABAB有關。
b：皮質內促進(intracortical facilitation,ICF),閾下CS,間隔8-30ms給予閾上刺激,MEP較單獨刺激時增高。與NMDA介導的興奮性突觸後電位有關。
c：短潛伏期傳入性抑制(short-latency afferent inhibition, SAI),N20潛伏期+(2-8ms)
長潛伏期傳入性抑制(long latency afferent inhibition, LAI), N20潛伏期+(100-300ms)反映乙醯膽鹼通路功能。
d：同側皮質靜息期 Ipsilateral silent period(iSP):閾上TMS刺激M1,導致同側自主運動肌肉產生的肌電活動被抑制。興奮性谷氨酸通路刺激了對側半球的GABA環路,起到抑制作用。
半球間抑制Interhemispheric inhibition(IHI)：一個半球M1的閾上刺激,10ms左右後另一半球M1的閾上刺激。與跨皮質的谷氨酸神經元興奮對側M1的GABA-B抑制性中間神經元有關。
（縮略詞：GABA，γ-氨基丁酸；M1：初級運動皮層；MEP：運動誘發電位；TMS：經顱磁刺激。
cSP，對側皮質靜息期；EMGA，肌電活動；ICF，皮層內促進；IHI，半球間抑制；ISI，刺激間隔；iSP，同側皮質靜息期；LAI，長潛伏期傳入抑制；LICI，長間隔皮質內抑制；MNS，正中神經刺激；N20lat，體感誘發電位的N20潛伏期）皮質靜息期Cortical silent period(CSP)
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圖2：TMS檢測指標在卒中結局中的預測作用。腦卒中急性期神經生理參數的典型變化，以及預後好壞的預測因子的示意圖。
恢復過程中的大腦可塑性
中風後的神經重組和大腦可塑性變化在早期就開始了，並持續幾周，涉及到距離病灶較遠部位的大腦區域。影像學研究(PET、EEG和fMRI)顯示，在中風後受影響的手在進行簡單運動的過程中，大腦的活動模式發生了廣泛變化，與感覺運動系統的逐步重建一致。患側半球的初級運動皮層（M1）的活動減少，並且根據缺血性病灶的大小和位置可以將中樞重新定位到更靠後或更靠前的區域，尤其是朝著運動前皮層（PMd）和輔助運動區（SMA）（典型的大腦中動脈閉塞常保留）。對側未受累半球產生較健康人做同樣運動時的更多激活。激活範圍大小取決於病人受損半球的損害程度，在損害最嚴重的對側半球激活最大。
若運動前皮層，SMA（輔助運動區）和健側半球的激活區增強是一種附帶現象？那這些區域的代償是否可以彌補病變區域運動功能的喪失？如果可以，又通過什麼機制呢？為了解決這些問題，人們嘗試使用TMS中斷選定皮質區域的活動，以查看對上臂的運動的影響。
對於皮層下卒中患者，TMS抑制受累和未受累的背側前運動皮層（PMd）時，會削弱患側手的簡單反應時間。在康復良好的慢性卒中患者中，TMS也可破壞未受累半球M1和頂葉控制的複雜手指運動。提示這些重塑變化在運動恢復中具有補償作用，但沒有證據表明其他大腦區域也受到了影響，尤其是那些恢復得不太好的病人。
從PMd直接投射到低級運動神經元是罕見的，以致人們不清楚PMd區活動增加是如何轉化為功能方面的補償的。一種可能的機制是（對側半球激活：同側支配）：從PMd到腦幹網狀脊髓運動通路的刺激中有一些參與了支配遠端手臂和手部肌肉。PMd中活動的增加可能會增強與患側半球剩餘皮質脊髓的聯繫，從而促進手部運動的輸出。患肢運動時健側M1激活增加，可能通過一小部分未交叉的錐體束促進患肢運動恢復有關。最後，如果SMA有助於運動功能的恢復，其與皮質脊髓束的聯絡纖維可使該區域為脊髓運動神經元提供重要的輸入。與這一假設相一致，松鼠猴的研究結果表明，卒中3個月後，麻痹性前肢遠端延伸至受累半球的SMA與M1病變的大小成正比。值得注意的是，在大鼠中，大腦單側損傷的恢復可能伴隨著脊髓水平完整半球的皮質脊髓纖維的發芽：纖維分支並重新穿過脊髓，使麻痹側的內神經元生長。然而，沒有證據表明對側受累半球脊髓水平的神經再生存在於人類身上。
中風通常有雙手障礙表現，最近發現這種損害與受累半球從SMA到M1區促進任務相關的活動減少有關，並破壞了兩個半球M1區域間抑制連接的平衡。因此，雙手功能受損可能是由於初級和輔助運動區半球間異常的相互作用造成的。
功能恢復模型
「代償模型」（the vicariation model）：經顱磁刺激破壞運動區域功能的研究表明，未受累半球的活動有助於卒中後的功能恢復，這種重組模式被稱為代償模型（病灶之外的腦區活動是對受損腦區功能的代償，包括對側的未受損半球的活動）。
半球間競爭模型（the interhemispheric competition model）（一種半球相互作用模型），假設在健康人大腦的兩個半球之間存在一種相互、平衡的抑制。中風時，一側半球的損傷破壞了這種平衡，受累半球對未受累半球的抑制減弱，導致未受累半球對受累半球的抑制增強。因此，受累半球遭受「雙重功能障礙」（double-disabled），因此受到過多的抑制。
在健康個體中，IHI（半球間抑制）在單側食指運動開始前減少，但可逆轉為促進運動。在相對恢復良好的中風患者中，他們可以用受影響的手進行食指的運動，若缺乏抑制-逆轉促進，可能會干擾患側的運動，導致該機制失敗。一些研究數據符合半球間競爭模型。然而，結果也表明，只有在任務執行過程中，大腦半球間的相互作用才會出現異常控制。值得注意的是，據報道，IHI（半球間抑制）在卒中後處於正常範圍內，而半球間競爭模型預測從受累半球到未受累半球的IHI降低，從未受累半球到受累半球的IHI會增加。這與實際的研究發現存在一定程度的出入。
重塑的兩種模型：代償和半球間競爭，會使TMS對單個患者的最佳神經調控治療出現截然相反的結果預測。半球間競爭模型認為，對未受累半球的抑制會減少其對受累半球的異常抑制，從而有助於腦卒中的恢復。相反，代償模型認為，這樣的策略會適得其反，因為會降低未受累半球激活所起到的功能代償作用。因此，為了指導神經刺激手段用於治療方案，我們需要一個更加統一的模型。
雙相平衡模型：
作者認為無論是半球競爭模型還是代償模型，都不足以單獨解釋所有患者的康復情況，於是提出了一種「雙相平衡」恢復模型（The bimodal balance–recovery model）（圖3）。同時引入了一個新參數：「結構保留度」（structural reserve）,即卒中後神經通路和聯接所保留的程度。結構保留度的大小(如運動區、皮質脊髓束的保留度)決定半球間競爭模型和代償模型哪一種佔優勢。結構保留度高,則半球間競爭模型更能預測恢復；結構保留度低，代償模型佔優勢。
圖三 | Thebimodal balance–recovery model. 「結構保留度」（structural reserve）
註：指的是卒中後神經通路和聯接所保留的程度，可以重新分配以前的功能或學習新的功能。結構保留度高的患者往往能實現更好的功能恢復。在這種情況下，兩個半球之間的活動平衡趨向於先前的平衡，而半球間持續不平衡預示著更糟糕的結果。
當結構保留度較低時——例如在一個更嚴重損傷的亞類患者中——感覺運動網路遠未達到一個完整的生理恢復狀態，半球間的持續失衡促進未受累半球的替代活動(3)，允許代償可塑性。
顏色程式碼表示中風患者群體中某一事件的頻率分布，它等於某一特定個體由表面上的那個點表示的概率。「熱」色比「冷」色表示更高的可能性。這裡的概率分布遵循雙峰統計分布，來自兩個群體的疊加分布:高儲備和高平衡的患者與低儲備和低平衡的患者。
雖然大腦兩個半球的完整能會影響結構保留度，但最重要的影響因素還是受累半球運動區域和皮質脊髓束的殘存功能。這些結構與腦卒中半球的功能恢復和運動控制相關。更大的損傷會導致更嚴重的後果，並伴隨著未受累半球活動的增加，在大多數情況下，這將代表功能的改變。因此，單獨的神經活動水平並不總是能夠預測康復。
一些支援該模型的研究：
①對內囊後肢各向異性分數（FA）(下行運動通路受損的微觀結構標誌)的分析，可以區分哪類患者更適合在未受累半球用抑制性陰極tDCS（經顱直流電刺激）刺激方案，哪類患者更適合做受累半球興奮性刺激方案。受累半球皮質脊髓束FA值廣泛降低的患者對未受累半球的抑制性TMS反應較差，而皮質脊髓束損傷較輕的患者反應良好。
②這些發現與以前的研究結果一致，即在受累半球損傷較輕的患者中，大腦半球間的競爭將佔主導地位，但在受累半球損傷較嚴重的患者中，這種競爭的相關性較小。同樣,將TMS和fMRI結合的研究發現，卒中腦損害嚴重的患者，未受累側半球的PMd對於受累半球M1的功能是促進的，而對於損害較輕或者對於健康人，PMd則抑制對側M1。
③一項功能磁共振成像研究表明,相對恢復良好的患者在手部運動時，未受累的半球對受累半球的抑制比恢復較差的患者更強，這與半球間競爭模型預測功能儲備高的患者恢復更好的觀點一致。
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第二十六屆磁共振腦影像基礎班（重慶）
成功的臨床實驗研究：
突觸的重複激活會導致強化(長時程增強;LTP)或減弱(長時程抑制，LTD)。雖然LTP和LTD的研究大多是在體外進行的，但是人類大腦中的突觸連接可以通過非侵入性的大腦刺激被激活(Box 2, Figure 4)。
Box 2 |用於人類神經調節的策略
根據非侵入性神經調節技術對運動誘發電位振幅的影響，將其分為抑制性和興奮性方案，Figure 4)。在人類中使用最廣泛的方案包括重複經顱磁刺激(rTMS);圖 4a)，成對關聯刺激(PAS;圖4b)和經顱直流電刺激(tDCS;圖4 c)。rTMS可直接增加皮質脊髓神經元的興奮性(>5 Hz的 rTMS閾上刺激)或通過≤1Hz的閾上刺激降低神經元興奮性(閾上低頻rTMS)。
間歇性和連續性節律串刺激(iTBS和cTBS)是閾下rTMS的方式(刺激器提供的強度低於喚起MEP所需的強度);iTBS升高，cTBS降低皮質脊髓神經元興奮性。受累半球類似長時程增強(LTP)可塑性與未受累半球類似長時程抑制(LTD)樣的可塑性平衡可預測卒中後6個月的運動恢復。
成對關聯刺激（PAS），通過將外周神經與對側初級運動皮層(M1)的刺激結合，誘導類似LTP/ LTD樣改變。皮質和丘腦的抑制和興奮性網路參與了突觸強度的改變。外周-皮質的刺激間間隔(ISI)長短決定了這種改變是興奮性的還是抑制性的。
tDCS（經顱直流電刺激）通過頭皮向大腦傳遞低強度的恆定電流，並對皮質脊髓興奮性進行極性特異性調節。tDCS可以激活類似LTP和LTD的改變以及許多神經遞質釋放。與經顱磁刺激不同，tDCS不觸發動作電位;相反，它會引起皮層神經元膜電位的一個小變化(大約1毫伏)，重複的對周圍神經或肌肉進行電刺激可提高腦卒中後的康復效果;它是攜帶型的，不需要患者的積极參与，並已被證明可以改善麻痹肢體的運動性能。
圖4 |非侵入性神經調節技術
a：根據刺激頻率，閾上rTMS可以增加（閾上> 5 Hz rTMS）或減少（閾上<5 Hz rTMS）皮質脊髓神經元的興奮性（方框2）。TBS協議是亞閾值rTMS方式，根據刺激的方式（間歇性還是連續性），可以增加（iTBS）或減少（cTBS）皮質脊髓興奮性。
b ：在PAS方案中，正中神經刺激與TMS結合到對側M1。
c ：tDCS可以對皮質脊髓興奮性進行極性特異性調節。在M1中，tDCS增加皮質脊髓興奮性，而c-tDCS降低皮質興奮性。
最近的幾項研究探討了神經調節和卒中恢復的關係，但支援NIBS（非侵入性腦刺激）用於卒中恢復的觀點仍不一致。2012年，兩項臨床試驗的Meta分析認為rTMS和tDCS均可促進卒中後運動恢復，療效顯著(0.4-0.6)，未見明顯不良反應。然而，與上述研究結果相比，2013年發表的兩篇綜述認為，rTMS10和tDCS11在改善腦卒中患者運動功能方面缺乏高品質的證據。對此作者討論了導致結果不一致的原因。
對病人進行分層的需要：
在迄今進行的NIBS試驗中，無論病變部位或卒中病因如何，通常都會進行相似的神經調節。不幸的是，近期的試驗並沒有克服這個缺點。皮層和皮層下卒中、缺血性和出血性卒中患者常常合併為同一組，但這些因素會影響病人的恢復。據作者所知，除單個病例外，文獻中還沒有嚴重損害卒中患者對NIBS的陽性反應報道。值得注意的是，中風階段（急性，亞急性或慢性）可以確定大腦狀態以及正在進行或已經實現的可塑性改變。因此，對病人的分層是治療方案中必須考慮的問題。
細化刺激技術和協議：
在大多數試驗中，NIBS技術的選擇是基於適用性、患者舒適度、刺激設備的可用性以及對皮質脊髓興奮性的影響，而不考慮潛在的作用機制。但作者認為，NIBS的選擇應取決於每個患者的預期恢復機制。理想的NIBS方案取決於患者的功能保留(這決定了大腦半球間競爭模型是否適用)、卒中類型(皮層下或皮層;缺血性與出血性)，以及卒中分期(急性、亞急性或慢性)。
NIBS技術具有較高的個體可變性：在許多情況下，為增加皮質脊髓興奮性而選擇的刺激參數可能具有抑制作用，因為該方案對混合皮質神經元群的可變影響，這可能取決於遺傳因素。如上所述，卒中對NIBS反應結果多樣，尤其當增加了額外的藥理學治療的時候。
刺激方案的異質性，包括所提供的療程數和同時進行的物理治療的時間。這些問題阻礙了tDCS在腦卒中的試驗結果，電極放置、傳遞電流強度、周期治療計劃和腦卒中類型等都會增加研究的變異性。只有少數研究將刺激參數與運動系統的神經生理學評估聯繫起來，並討論了干預對興奮性-連通性和臨床結果的影響。這對於NIBS的臨床應用來講是傷害極大的。
療效指標的異質性：
從評價措施 (Jebsen–Taylor Test, Action Research Arm Test, PurduePegboard Test, Box and Block Test)到臨床力量恢復量度((handgrip,pinchforce)、反應時間、殘疾率或中風嚴重性(Barthel，Fugl-Meyer, National Institutes of Health Stroke Scale)，這些療效指標都不同。Meta分析將不同試驗中結局指標的異質性等同起來，並以z評分表示干預措施的效果，但是不同結局的指標使得研究之間比較非常具有挑戰性。
由此，作者得出結論：出於多種原因，在當前的臨床實踐中，在中風康復中實施非侵入性神經調節技術尚無充分準備。
首先，半球間不平衡的概念在大多數研究中已被用作基本原理，但原理過於簡單而無法成功應用於每個患者。其次，很少有試驗使用完全相同的方案，這意味著估計真實有效性和可重複性通常是不可能的。第三，使用不同的結局指標意味著研究不容易進行比較。最後，標準臨床試驗陰性結果的數量不容忽視。
個體多模式的診斷方法：
本綜述中提出的雙相平衡-恢復模型（圖3）表明，不能希望通過一種千篇一律的全能策略來改善中風患者患病手的功能，應採用多種因素，例如臨床損傷的嚴重程度，來決定神經調節治療的策略。
個性化的治療措施也並不是什麼新鮮事：Pascual-Leone和同事以及Byblow和Stinear提出了類似的想法。設想了個性化的，多模式的治療前診斷，包括患者的臨床病史，中風後時間，病變形態以及功能障礙的類型和嚴重程度。Stinear和Byblow提出了一種簡單的診斷演算法，根據卒中後前7-10天收集的測量值能成功預測6個月的功能恢復。因此作者建議開發類似的演算法，以促進NIBS的個性化治療 。
Stinear和Byblow演算法結合了臨床強度測量、TMS響應和MRI上的部分各向異性測量。NIBS演算法可用類似的度量。然而，考慮到大腦功能連接是相關的，其他方法也是有價值的。例如，腦電圖可以提供一種有用而廉價的方法來測量其餘腦區的狀態，並幫助選擇NIBS方案。腦電圖可以用來探索大腦的靜息狀態下的活動和連接，並提供有關皮層組織功能完整性的即時資訊。
在急性中風中，雙側δ波增加，在與急性損傷相關的受累半球，這種增加更為明顯。兩個半球之間的腦電圖功率值對稱與輕度的神經功能缺陷有關，在未受累的半球突然出現δ波或在整個半球出現不對稱可能預示急性惡化，預後不良。
TMS-EEG聯合可以顯示神經連接資訊，這為無創探測大腦皮層的興奮性和有效時間解析度的連接提供了可能。因此， TMS-EEG為研究運動功能期間腦區之間的相互作用提供了新的視角，並能夠闡明參與運動控制的區域如何應對急性損傷(如中風)。
結論：
腦卒中後運動恢復的半球間競爭模型和代償模型對於最佳NIBS干預措施持相反結論。作者建議引入 「結構保留度」概念，它描述卒中後神經通路和聯接所保留的程度，並提出了一個「雙相平衡」恢復模型（The bimodalbalance–recovery model），該模型確定了半球間競爭所限制的恢復量和代償所支援的恢復量。
這一閾值因患者而異，由此可確定在個體基礎上如何最好地應用NIBS干預措施。對於這種針對病人的治療，開發測量「結構保留度」的標準化方法，如臨床、解剖學和運動連接功能測量是很重要的。未來的研究將完善「雙相平衡」恢復模型，檢驗個體化NIBS治療的療效是否優於現有方法。
最後，對於NIBS（無創腦刺激）參數、NIBS治療時間和臨床療效評價指標(力量與靈活性、隨訪時間)的最佳組合，目前尚無共識。未來，這些方面的進步將為中風康復提供深入的知識，個性化的NIBS治療將顯著增強康復機率。
原文：
Modulation of brain plasticity in stroke: a novel model for neurorehabilitation
G Di Pino, G Pellegrino, G Assenza, F Capone… – Nature Reviews
