迄今為止最多！新型小鼠與人類胚胎嵌合體中 含有高達4%的人類細胞
北京時間6月2日消息，據國外媒體報道，嵌合體（chimera）一般是指由兩組不同DNA組成的生物。在一項新研究中，科學家培育的小鼠-人嵌合體胚胎中含有高達4%的人類細胞，這是迄今為止所有嵌合體中含有人類細胞數量最多的。
令人驚訝的是，這些人類細胞甚至可以從小鼠細胞中學習，並發育得更快，換言之，這種嵌合體胚胎更接近小鼠胚胎的發育速度，而不是更緩慢的人類胚胎髮育速度。研究作者之一、美國紐約州立大學布法羅分校生理學和生物物理學教授馮簡表示，這一發現「非常偶然……我們其實並沒有預見到這一點」。
馮教授稱，在小鼠胚胎中成功培育人類細胞可能有一天將幫助科學家了解人體的生長和衰老過程，或者探索新冠肺炎病（COVID-19）這樣的疾病如何損傷細胞，這些嵌合體胚胎最終甚至可以作為培養可供移植器官的支架。
馮教授的團隊解決了此類嵌合體培育過程中的一個長期存在的問題：為了讓人類胚胎幹細胞和小鼠胚胎幹細胞能夠交流和混合，它們需要處於相同的發育狀態，如何做到這一點？胚胎幹細胞具有多能性，可以發育成體內任何類型的細胞。
但是，馮教授指出，「人類胚胎幹細胞的外觀和行為與小鼠胚胎幹細胞非常不同」，因此過去試圖讓它們融合的嘗試都失敗了。起初，研究人員認為這種失敗是由於某種物種障礙，但是經過多年的研究，他們意識到這並非物種問題，而是一個成熟度的問題。
人類幹細胞處於較晚的發育時期，稱為「始發態」（primed），通常只有在人類胚胎已經被植入子宮壁之後才會發生。相比之下，小鼠幹細胞處於「原始態」（naive），這種狀態通常發生在小鼠胚胎仍在輸卵管內漂浮的時候。馮教授表示，以往的研究人員無法將人體細胞轉換回原始態。
讓人類細胞回到原始態
小鼠胚胎眼睛（藍色）中形成的人類細胞（綠色）
在實驗中，馮教授及其團隊受到了「胚胎滯育」（embryonic diapause）現象的啟發，這種現象在從小鼠到熊等數百種哺乳動物中都有出現。當發生一些艱難情況，如饑荒或缺水時，一些動物的胚胎可以在母親的輸卵管內保持數月——有時甚至一年多——的原始態，直到環境條件改善。
目前還不清楚是什麼原因觸發了胚胎在原始態下的發育停滯，但一種名為mTOR的蛋白質似乎起著感測器的作用，可以探測到環境條件不好的時候。他的團隊發現，他們可以瞄準人體幹細胞內的這種蛋白質，使細胞認為它們正在經歷饑荒，需要「跳躍」到一個更「原始」的狀態，從而保存能量。
mTOR通常會促進蛋白質和其他分子的生成，以支援細胞的生長和增殖，因此，通過抑制mTOR，馮教授的團隊成功誘導了人類幹細胞，改變了它們的新陳代謝和基因表達，使它們從始發態逆轉為原始態。馮教授說：「因此，這些細胞的行為很像小鼠細胞。」於是，研究人員就獲得了一組原始態人類幹細胞，這些幹細胞可以與小鼠幹細胞一起培養，並「很好地混合在一起」。然後，研究人員將10到12個原始態人類幹細胞注射到小鼠胚胎中。
在大多數小鼠胚胎中，原始態人類幹細胞在三個胚層中都成功地發育為成熟的人類細胞。這三個胚層分別是：外胚層，即在胚胎生長時發育的初級細胞層，後來發育成毛髮、指甲、表皮和神經組織；中胚層，構成器官的細胞；以及內胚層，構成器官的內層。不過，沒有人類細胞擴散到生殖細胞組織，該組織後續會發育出卵子和精子細胞。
這三個胚層隨後發育成更多的分化細胞。當研究人員在第17天停止實驗時，有14個胚胎的人類細胞含量在0.1%至4%之間不等；胚胎中各部分都發現了人類細胞，包括肝臟、心臟、視網膜和紅細胞。
然而真正「令人驚訝」的是人類細胞的發育速度。例如，這些胚胎能夠在17天內生成人類紅細胞，而在正常發育的人類胚胎中，紅細胞大約需要56天才能發育完成。同樣地，人類胚胎中的眼睛細胞要到很晚的時候才發育出來，而嵌合體胚胎則可以在17天內發育出包括感光細胞在內的人類眼睛細胞。馮教授表示，人類細胞「表現出了小鼠胚胎的生物鐘」。此前，科學家認為這種加速發育是不可能的，因為人類細胞的發育速度一直被認為是「不可改變的」。
器官移植與道德困境
這項新研究確立了一種「新方法」，可以將經過誘導的人類多能幹細胞轉變為原始態，但該研究的嵌合性水平比另一項研究更低，後者每個胚胎中含有的人類細胞多達20%，但這項研究於5月24日發表在預印本資料庫Biorxiv上，還沒有經過同行評審。總之，這些研究為在體外獲得多能態提供了新的視角，並強調了阻止跨物種成功嵌合的障礙，找到克服這些障礙的方法可能將促進再生醫學的發展。
這些發現可能會「激發對人類發育基本認識的研究」，特別是生物系統中涉及的時間差異。這種嵌合體還可以幫助科學家了解人類疾病。例如，研究人員也許有朝一日能在小鼠模型中再生人類血液，並研究瘧疾等疾病。如果能創造出人類肺細胞或呼吸道上皮細胞，小鼠就能成為研究新冠肺炎等疾病的「模型系統」。換句話說，可以用攜帶人類細胞的小鼠感染新冠肺炎，然後了解病毒如何攻擊人類細胞。
這類嵌合體最常被提及的潛在應用是培育器官，但這種情況可能不會發生在小鼠身上，而是發生在豬等更大的動物身上。當然，這些應用也引發了倫理問題。其中一個倫理考慮是，嵌合體模糊了物種之間的界限，使得我們很難確定這些動物擁有的道德或意識。例如，根據先前的研究報告，動物實驗中使用的嵌合體可能被賦予了太多的人類特徵，並且具有與我們相似的道德地位或意識。
在考慮這類應用之前，還需要進行很多的討論。美國華盛頓大學幹細胞與再生醫學研究所副主任卡羅爾·韋爾（Carol Ware）並未參與這項新研究，她認為，在這一領域成為現實之前，還需要進行更多的探索。目前的幾個主要障礙是確定這些人類細胞的宿主物種，以及公眾對這項工作的接受程度。
「目前，這種臨床機會成為現實的速度似乎不會受到人類器官生長能力的阻礙，」卡羅爾·韋爾補充道。她希望看到當mTOR蛋白被移出實驗室培養皿時，這些原始態人類細胞能否再次發育，尤其是一些關鍵的細胞過程能否再次恢復。馮教授團隊的研究結果發表在5月13日的《科學進展》（Science Advances）雜誌上。
