PNAS：與語言相關的腦網路中特定頻率的有向連接
- 2019 年 10 月 8 日
- 筆記
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大腦的出色語言能力要求特定功能腦區之間相互影響。荷蘭Radboud大學的Schoffelen等人在PNAS發文，P這一結果與這些腦區在語言處理中扮演中心角色的觀點非常吻合。
採用數據驅動將矩陣分解出一系列子網路；由該方法獲得的功能腦網路拓撲屬性揭示了不同頻率相互作用下的有向連接。來自顳部的連接在 α 頻率時達到峰值，而來自額葉和頂葉的連接在 β 頻率時達到峰值。這些發現表明，語言處理所必需的與語言相關的腦區之間的資訊流動可能取決於不同的大腦節律所起的作用。
研究背景：
腦電圖和腦磁圖（EEG/MEG）的電生理研究表明，語言網路中各個節點的序列激活具有較高的時間精度。但是使該網路各節點之間的資訊能夠有效流動的功能交互的性質尚未闡明。
皮層腦區間連接的特徵是資訊可以雙向交換。同步腦區節律可能促進大腦皮層區域間的資訊流動，並且特定的不同頻率的神經元節律反應了資訊流動的方向。這種雙向的資訊流動是支援語言處理的神經生物學系統的一個重要特徵。語言處理（eg：閱讀句子）不是一個簡單的bottom-up的過程；由上下文資訊也可以提供top-down的資訊。
在這裡，作者發現與語言相關的腦網路中，由特定頻率下有節律性的神經元同步可以促進腦區間的相互作用。具體地說，作者發現 α ( 8-12 Hz )的節律性活動是由顳葉皮層傳播到額葉皮層，而 β ( 15-30 Hz)的傳播方向相反。這些結果表明在語言處理過程中，有節律的定向交互的功能相關性取決於由不同頻率段支援的腦區間相互作用的方向。這種功能相關性可擴展到其他認知領域，即反映一種與任務相關的腦網路中的資訊動態流向的通用機制。
方法
1、實驗過程和MEG數據採集
被試以荷蘭語為母語( n=102, 其中51名男性)，年齡在18-33歲之間。所有被試都是右利手，視力正常或矯正後正常，沒有神經、發育或語言缺陷史。將要閱讀的句子和單詞序列(共240個單詞，每個單詞序列9-15個單詞)依次呈現在被試前的反投影螢幕上。
MEG數據採集頻率為1200 Hz。在整個測量過程中，頭動資訊使用軟體監視。
2、去偽跡
所有分析都是通過 MATLAB 腳本和FieldTrip完成。由單詞開始計時，數據由 -100 ms到 600 ms 進行分段；並且在進一步分析前去掉干擾偽跡的分段。使用ASEO 演算法從單試次數據中去掉事件相關響應，以減弱誘發瞬態對估算 GC（格蘭傑因果關係）的影響。由於各腦區瞬態訊號峰值的系統延遲差異，使得這些訊號的轉變違反了靜態假設，並導致GC中出現非零值。使用 ASEO 演算法和盲源分離技術結合，將單次試次訊號建模為正在進行的活動和事件相關的成分的組合，並從數據中去掉在模型中單次試次引起的響應。
3、 源重建和重建源活動的分割
使用 LCMV 對源進行重建，即對 8196 個位置估算空間濾波。然後，採用了一種基於atlas的分割方案來降低數據維度。使用Conte69 模板將每個大腦半球分割成191個腦區。
4、 預先選擇語言相關腦區之間的連接
根據前人文獻的描述，我們使用核心語言腦區和視覺系統構成的腦區之間的已知「長程」宏觀解剖纖維通路，先驗地選擇研究一些腦區之間的連接。根據皮質-皮質連接的特點，我們會先驗的進行鄰近節點之間的有向連接。既包括了來自兩個大腦半球的半球內連接，也包括同源區域之間的半球間連接。
Fig.2A顯示了各個節點的標記方式。在成對的腦區間產生了4350個連接，其中包括用於GC（格蘭傑因果關係）分析的156個腦區間所有可能成對連接。
5、 整個網路拓撲結構的GC計算和統計
計算出頻譜訊號，並使用特定的空間濾波器將其投射到源空間。利用快速傅里葉變換和multitapers（5Hz平滑）法結合，將單詞呈現後的200-600ms時間段的時域訊號轉換為頻譜訊號。計算每一對腦區間的交叉譜密度矩陣，並利用它來計算GC。此外，還根據時間反轉數據的源投射傅里葉變換計算GC。只選擇GC和反向GC的差異具有統計學意義的腦區對進行統計分析，Bonferroni多重比較校正（p<0.05）。這將用於後續分析的連接數量從4350個減少到713個。
6、NMF演算法和網路可視化
通過對生成的 GC （格蘭傑因果關係）頻譜進行稀疏約束的 NMF(稀疏非負矩陣因子分解) 來研究網路拓撲結構。本分析的目的是將重建的連通性數據描述為網路成分的低維混合，其中每個成分都具有特定被試的頻譜剖面。選擇稀疏非負矩陣因子分解(NMF)是因為非負性約束有助於解釋成分。
NMF的結果依賴於成分的數量。本研究確定了 20 個成分數，在提供少量可解釋成分的同時，保持子網路之間的較好分離，從而達到合理的平衡。忽略 NMF 演算法的隨機初始化效果，使用重複隨機初始化40次的LCASSO框架對結果聚類的過程來提取數據的底層結構。
7、特定條件下的統計分析
由已識別的網路成分提取出的主要連接，估算特定條件下的GC。條件是根據單詞是否出現在句式結構良好的句子上下文（或單詞序列的一部分）；以及單詞是否出現在句子(或單詞序列)前段（2-4個單詞）或句子（或單詞序列）後段（n-3到n-1，n是語句序列的總辭彙數）來定義。在本研究中，保證了在不同條件下時域訊號差異和辭彙頻率邊緣分布的平衡性。由於腦區對特定的分段數量因腦區對有差異，因此只用一個分段子集來計算GC。最終保留了147個分段。
計算特定被試和特定條件的GC，並進行了非參數檢驗來評估：
(i) 句子單詞 VS 單詞序列單詞；
(ii) 句子條件:前段單詞 VS後段單詞，
(iii) 交互效應: (前-後單詞)句子-(前-後單詞)單詞序列。
結果
使用 MEG 記錄被試閱讀句子時的腦磁訊號。在一組預定義的腦區（包含156個皮層區域）中重建皮層活動。這些腦區包含了核心語言系統、視覺系統在內，以及大腦對側半球相同位置的區域（如圖 1A，即 Fig.1A ）。
接下來，計算GC 來量化與語言相關的腦區之間的定向節律性神相互作用。由腦磁圖記錄估算得到的連通性的解釋在空間上的解析度很低。作者對102名被試訊號的時間反轉前後的GC估算值進行了統計比較。保守丟棄了大量預定義的連接子集，最終保留來自預定義的156個皮層區域間（4350個連接）的713個連接子集。隨後，研究了得到的網路的拓撲結構，並觀察到所涉及的皮層區域的連接數分布不均勻(圖1 B和C；即Fig.1B&C)。具體地說，量化了每個皮層區域的向內和向外連接的數量（如，節點度）。
圖1 用GC對語言腦網路的拓撲結構進行量化研究。
（A）左半球解剖腦區，用於源重建和作為網路節點，展示在膨脹的皮層表面。左圖和右圖分別顯示外側和內側表面。右半球對稱的腦區也被考慮用於網路估計，但這裡沒有顯示。
（B左圖）資訊流入和流出的節點度。
（B右圖）未校正的p值，以及橙色/黃色經過Bonferroni矯正存活的腦區。
（C）B中發現的腦區和其他皮層腦區的拓撲連接結構，換色是B中腦區的資訊流入（藍色）和流出（紅色）腦區，GC強度用紅色表示。
作者採用Bonferroni多重比較矯正（p<0.05），得到左右顳中皮層區域作為大量連接的發送節點；並由它投射到同側的前中顳上皮層（Brodmann 分區 (BA) 21/22/38）、對側的中顳上皮層（BA 21/22），以及額葉皮層（BA 6/9/44/45/47）。同樣採用Bonferroni矯正（p<0.05），得到左右額葉腦區（BA 47）接收到來自同側額葉皮層（BA 44/45/46）、同側顳上皮層（BA 22）、同側角回（BA 39）和同側紋外視覺皮層（ BA 19，17/18號腦區只出現在大腦右半球）的格蘭傑因果輸入。此外，還發現接收資訊大量流入的腦區位於雙側前顳極、枕極和右前顳葉皮層。
為了更詳細地了解這個腦網路的空間和頻譜結構，作者將NMF（稀疏非負矩陣因子分解）應用到組水平連接數據。具體操作是，將連接數據建模為有限的空間靜態網路類別的混合；其中每個類別都具有被試特定的頻譜剖面。其分解演算法沒有對邊緣進行空間上的聚類（即腦區間的定向連接在空間上聚類時，分解演算法不支援連接集聚在同一類別中）。但是，聚類得到的網路類別大部分在生理上具有可解釋性。
圖2 NMF計算出的網路成分，圖中顯示了頻率，腦區，定向的交互。
（A）腦區節點的定位展示在膨脹後的皮層上，有顏色編碼（左圖）和標籤（右圖）。Circular圖用的是布魯德曼標籤。
（B-H）語言相關腦區的腦網路成分圖，深/淺藍色：資訊流出的腦區（顏色越深，這個腦區對網路成分的貢獻越大）。橙色/黃色/白色：資訊流入的腦區。柱狀圖顯示了每個網路成分的特定被試的峰值頻率分布。頻譜圖用的是中位數（不是均值）對頻譜情況的描述。Circular圖顯示的是腦區間的有向連接。箭頭的厚度反映了連接的相對強度（反正我看不出區別）。以左半球、右半球或雙側連接為主的網路成分分別顯示為紅色、淡藍色和紫色。
（B）左右半球成分從顳區到同側額葉區。
（C）雙側半球內顳額連接。
（D）左右半球成分中的主要連接是從中部到前顳區。
（E）由上至下腦區(上兩個)和由中前區域到顳極(底下那一行)的顳葉內的主要連接。
（F）角回(BA 39)和緣上上回(BA 40)與後顳葉的主要連接。
（G）額葉到顳葉的主要連接。
（H）主要是額葉的連接。
Fig.2是與語言相關皮層腦區間主要連接的網路類別。對於某些類別，被試的平均頻譜被限制在一定的頻率範圍內；而且在被試間呈現出一致的峰值頻率（圖2 B-H，即 Fig.2 B-H；對應於四列的中間位置示意圖）。此外，還確定了左右半球從後顳葉皮層和中顳葉皮層到同側額葉皮層（主要是下額葉）的定向節律相互作用；其中峰頻率為 12 Hz（四分位距(IQR)11-13 Hz）（見 Fig.2B）。如 Fig.2 C 所描述的是一個在空間上主要由左半球內連接的較為彌散的從顳中區通向下額葉和額葉上區的類別。如 Fig.2 D所示，與顳葉-額葉間的連接相比，顳葉後區和顳葉中區到同側顳葉前區皮層的連接具有略高的中位數峰值頻率，14Hz（左右半球類別的 IQR分別是12-15 Hz和13-15 Hz）。 Fig.2 E 所示的是，一組主要相互連接的顳葉皮層腦區的頻譜在被試中表現出更大的變異性。這些類別反映了由上、中顳皮質(沿整個前後軸)到中、前下顳葉皮層的連接；以及中、上顳葉前部皮層到顳極的連接。
與顳葉皮層中輸出腦區的網路類別相比，由頂葉（Fig.2F）和額葉（Fig.2G，Fig.2H）為主要流出的腦區的節律性交互始終表現出較高的交互峰值頻率。聚類的類別反應出由顳頂葉到後顳葉的交互平均峰值頻率為20 Hz（左右半球類別的IQR分別是17-22 Hz和15-26 Hz），額葉到顳葉的節律性交互平均峰值頻率為27 Hz（IQR是25-30 Hz）。在BA的44號腦區到BA的45/46/47號腦區的定向交互中，中峰頻率為24 Hz，峰內的相互作用具有較寬的頻譜範圍。由BA 46號腦區到44/45/47號腦區的交互作用中，左右半球聚類類別的中峰頻率分別為30 Hz (IQR為23-35 Hz)和 29 Hz (IQR為25-33 Hz)。
Fig.3A 描述了頂葉、額葉和顳葉間的主要連接的聚類類別之間節律性交互的峰值頻率。總體而言，特定類別的中峰頻率範圍由 α 頻率段上限 (12 Hz) 到 β 頻率段上限值 (30 Hz)。此外，通過置換檢驗（p<0.05）得到，以顳葉為主的節律性格蘭傑因果流出的聚類類別的峰值頻率始終比頂葉或額葉流出的更低。值得注意的是，基於NMF（稀疏非負矩陣因子分解）可以區分顳葉到額葉的交互和由額葉到顳葉的交互。前者的峰值頻率為12 Hz，用深紅色標示（Fig.2A, 2B和Fig.3B, 3C）；後者的峰值頻率為27 Hz，用深藍色表示（Fig.2F和 Fig.3B,3C）。其中 Fig.3B 為主要節律相互作用的示意圖，Fig.3C為相應的頻譜圖。
圖3 顳頂葉皮層的節律性相互作用的峰值頻率始終低於額葉皮層的峰值頻率。
（A）網路成分特定的峰值頻率的兩兩比較(非參置換)。每個顏色表示被試特定的峰值頻率差異的中位數。沿著主對角線的黑方塊中的值反映了每個成分的峰值頻率的中位數。
（B）語言系統中定向的節律性的腦區相互作用的示意圖。顳葉分為兩個節點，能夠顯示節律性的中到前腦區的連接。彩色箭頭指的是C圖中的頻譜。
（C）C中的黑線是圖2E中各成分的平均的功率譜。主要是顳上區到顳中回的連接。
接下來的研究是，節律性交互的強度是否受到感知輸入所施加的功能需要的調節。將刺激材料分為 4種情況：
被試閱讀的結構完整句子，由單詞構成的偽隨機序列（單詞序列），單詞的順序位置是出現在前段，單詞順序出現在序列後段。
通過在空間上聚類的方法，從NMF結果中提取每個被試的格蘭傑因果交互作用和最顯著的功能連接的條件。並對頻率和邊緣進行平均。由各聚類類別的峰值頻率和IQRs獲得特定連接的頻率段。將完整句子和單詞序列比較，經過非參置換檢驗（P<0.05）Holm-Bonferroni多重比較校正發現，從左中顳葉到左顳極的相互作用強度被調製；從右紋狀到紋外視覺皮層的作用強度單詞序列要大於句子的，見Fig.4A。Fig.4B是早期（單詞在序列前段出現）、晚期（單詞在序列後段出現）單詞間的比較結果。結果顯示，在句子中，早期有更強的節律性相互作用。從顳葉到額葉、顳葉中區到顳極的連接是雙側的。此外，在右半球中發現，額葉到顳葉、顳上回到顳中回之間存在顯著的調製連接（置換檢驗，p<0.05的多重比較校正）。
圖4 有向交互的強度受語言輸入的調節。
（A）在單詞列表條件下，連接顯示出比在句子條件下更強的交互（P<0.05）。藍色腦區是資訊流出，黃色是流入。
（B）與句子中較晚出現的詞相比，句子中較早出現的詞之間的聯繫顯示出更強的相互作用。紅色框里顯示較強的交互效應。
（C）柱狀圖顯示了不同條件的GC強度的均值。
討論
本研究為與語言相關的腦網路皮層區域在閱讀句子時的定向交互提供了證據。對整個網路的拓撲分析顯示，大量的格蘭傑因果流入額前下皮層區域、右側顳前皮層和雙側顳極。
顳中皮層區域表現出高度的格蘭傑因果流出。值得注意的是，沒有在連接模式中觀察到明顯的雙側化，這說明大腦的兩個半球都參與了語言刺激的處理。
數據驅動將整體網路分解為更小的子網路，揭示了幾個對應於局部和長程定向交互的在空間上受限的類別。來自顳葉皮層區域的連接峰值頻率( α和低的β 頻率) 始終低於來自頂葉或額葉區域(高β值)的連接峰值頻率。此外，本研究的數據還揭示了大腦語言系統中特定頻率下的子網路。
進一步探索這些交互作用的潛在功能意義，發現語言環境調節左外側顳中-前顳間的相互作用，以及右外側紋外皮層-紋狀體相互作用。在這些連接中，格蘭傑因果影響在由單詞構成的序列條件下更強。這表明了句子結構的缺失加劇了資訊傳遞到前顳葉的需要。此外，研究結果表明，在沒有上下文約束的語言環境下，即使是單詞形式，知覺的產生也可能需要更強的交互作用才能有效進行處理。
綜上所述，本研究顯示了語言相關腦區的高度動態皮質網路中的定向交互作用，在支援顳葉-額葉和額葉-顳葉方向資訊流動的特定頻率上存在顯著差異。雖然研究結果與之前關於正回饋和負回饋連接之間頻率差異的報告一致，但這裡顯示的語言網路中的頻率與在視覺系統中觀察到的頻率有所偏離。語言環境對其中一些連接強度的影響表明了一般認知過程中動態節律性皮質相互作用的功能相關性，尤其是語言處理過程。進一步研究的一個途徑是將這些節律性的相互作用與局部的激活方式聯繫起來，從而深入了解局部皮層活動和長期相互作用之間的相互作用是如何塑造認知的。
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總結
大腦的出色語言能力需要特定功能腦區之間的雙向作用。儘管目前已很好地研究了大腦中各個腦區在語言網路中的功能作用，但是對於促進這些腦區間資訊交換的機制卻知之甚少。在這篇論文中，證明了大腦中與語言相關的腦區之間的作用是由有節律性的神經元同步促成的，不同的節律反映資訊流的方向。這些發現可能反映了一種在認知處理過程中，允許與任務相關腦區中的資訊動態流向的通用機制。
原文：
Frequency-specific directed interactions in the human brain network for language
JM Schoffelen, A Hultén, N Lam
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