Nature neuroscience：大腦發育中功能連接的個體化和穩定的延遲性與精神障礙相關
- 2019 年 10 月 7 日
- 筆記
就像指紋一樣，人類大腦的連接構成了一種個性化的模式，使個體彼此區別開來。事實上，利用重複fMRI成像，Finn等人發現，這樣的功能連接以較高的準確率從群體中識別出個體，並且證明最能識別出個體的子網路也最能預測流體智力的個體差異；在童年和青少年時期大腦會發生轉化性的改變，這些改變對個體在認知和社會功能、適應性、個性和心理健康等方面發展軌跡的塑造至關重要。
由於這一時期具有巨大的神經可塑性和環境敏感性潛力，作者可以假設在青少年時期大腦功能連接體是個體化的，相關的成熟模式可能能夠捕捉到心理健康方面的個體差異。
來自奧斯陸大學的研究者在Nature neuroscience上發文，通過對隊列數據的研究，探討了大腦連接在發育過程中體現出的個體化差異是否能夠預測晚期心理健康狀況這一問題。
研究發現，人類大腦連接體的布線模式在青少年時期逐步趨於穩定和個性化，結果表明，這種轉化過程中在一些個體上出現的穩定的延遲性發育與晚期神經發育過程中的心理健康下降有關。
本次的研究數據，來自公開的費城神經發育隊列研究，包含年齡在8至22歲之間的797名被試；受試者分別在工作記憶任務(WM)、情緒識別任務(ER)和休息(RS)三種運行狀態中進行掃描，並且進行了一次全面的電腦精神評估；
方法：
樣本選擇和排除標準
這項分析是基於公開提供的費城神經發育隊列(PNC)，獲取了來自837人的fMRI數據，這些人提供了所有三次掃描。在移除有嚴重健康狀況的被試後，本研究的最終樣本為797人(男性46%)，年齡在8.6歲至22.6歲之間(平均15.0歲，標準差3.3歲)。
實驗運行
fMRI掃描程式包括三次實驗運行：標準n-back任務，情感識別任務和靜息狀態fMRI。標準n-back任務總掃描時間為11.6min。情緒識別任務總掃描時間為10.5min。靜息狀態獲取的總掃描時間為6.2min。
精神評估
根據電腦程式評估注意缺陷障礙、攻擊性、行為障礙、抑鬱、普遍焦慮症、躁狂、強迫症，心理障礙，對抗障礙，恐慌症，恐懼症，精神病，創傷後應激，住院，分離焦慮，前驅癥狀，社交焦慮和自殺（全面的嚇人）。根據這些癥狀評分，形成四組被試。補充表1詳細介紹了被包括在內的項目和執行程式。
預處理和功能連接
對三次實驗運行的數據預處理過程是類似的，使用的是FSL的FEAT工具；個體水平的預處理包括FSLMCFLIRT（用於個體影像的頭動矯正工具）、空間平滑（FWHM=6mm），高通濾波（90S).接著運行ICA-AROMA,一種用於從任務和靜止狀態數據中檢測和去除特定運動雜訊的分類器（為了更好的控制雜訊對數據的影響）。
然後使用FSL FIX,消除剩餘的運動混淆以及其他雜訊模式(例如心臟偽影)。對於FIX，作者選擇較保守的閾值，60，以大大降低假陽性的可能性。最後，FIX從預處理的數據集中回歸了從FSL MCFLIRT估計的頭動參數。
使用Roalf等發布的腳本對時間信噪比(TSNR)進行仔細的品質控制。通過計算體素水平時間序列(經線性趨勢校正後)的均值和標準差，平均個體大腦mask上的體素間均值與標準差的比值，得到了每個被試每次運行的tSNR的估計值。此外，估計頭動是原始數據的平均相對幀間位移，同時考慮轉動和平動（總共6個參數）；接下來，使用Freesurfer中的自動分割從T1加權數據中提取腦體積，並使用這些數據將fMRI影像配准到標準MNI坐標空間，使用邊界配准和FNIRT進行優化。
按照功能性全腦atlas提取時間序列。在最初的268個感興趣區域(ROIs)中，刪除41個未覆蓋至少10%被試的ROI。按照Finn等人的方法，估算每個被試的全腦網路，並利用每對ROI時間序列的Pearson相關性進行分析。此外，估計每個被試每次運行的9個子網路，使用內側額葉、額頂葉、默認模式、運動、視覺(I和II)、視覺聯想、皮質下和小腦區的ROIS之間的相關關係。這些子網路與芬恩等人文中定義的一致，只不過小腦是從皮層下網路中分離出來的（作者的所有程式碼都使用MATLAB2016撰寫，可以給作者發郵件索要）。
個體識別
作者將每個個體的全腦連接矩陣轉化為1×25651的向量(227個Roi和25651個網路連接值)。接下來，反覆嘗試從這些向量中識別個體。例如，將來自一個被試的WM（工作記憶任務）連接向量與所有被試的ER（情緒識別任務）向量相關聯，並確定最大相關性。如果兩個向量的相關性最強，則是同一個個體，所得到的二值精度為100%，否則二值的準確率為0%。這一過程在所有訓練和測試組合(WM-ER、WM-RS、ER-WM、ER-RS、RS-WM和RS-ER)（RS為休息）和所有被試之間重複。最後，作者計算所有六種訓練和測試組合的平均準確度，稱之為連接體特異性。
統計分析
作者對個體識別任務進行了10000次非參置換檢驗（由於作者的數據量問題，產生的可能分布要比10000次更多，因此採用10000次來作為置換次數），來評估準確率是否高於隨機概率，隨機置換的是每種核磁實驗（即ER、WM和RS）內被試的編號；然後使用一般線性模型，考慮年齡性別，頭動均值和標準差以及信噪比，來估計連接體特異性中的神經發育模式；接著反覆擬合光滑函數，自動估計年齡和連接體特異性之間的平滑參數，計算10000次自舉法（bootstraps，採取的是取出和放入的檢驗方法，與置換檢驗相似）的平均值和標準差；再計算每次自舉擬合曲線的一階導數，全局一階導數的最大值對應了年齡曲線的最大斜率，從而估計出在哪個年齡特異性發生了最大改變；
結果驗證
為了進行比較，作者使用不同的處理方式進行了類似的分析。首先，作者採用了元獨立成分分析（meta-ICA）。作者將837名受試者的全部樣本細分為9個子集（每個子集93名受試者，年齡範圍相似且性別均衡的半隨機子集分配）。對於每個子集，所有運行（WM,ER,RS）（工作記憶任務(WM)、情緒識別任務(ER)和休息(RS)，再次強調下）被分解成60個獨立的成分。接下來，作者將所有分解的60個成分串聯起來，進行一次空間ICA，最後結果是從2511個數據中得到了包含60個元ICA成分的數據集。然後根據分解結果，使用二元回歸計算個體的時間序列和成分空間圖。
其中識別出11個雜訊成分，並且確定在所有被試mask中沒有包含的7個成分，這些和雜訊成分一起被去除；結果集最終包含42個成分；利用獨立成分（ICs）的時間序列的正則化偏相關方法估計功能連接網路，自動調整正則化強度，方法與參考文獻36類似；最後將每個被試每次運行的全腦連接矩陣轉化為1*861的向量（42個ICs，861個網路連接值），對它們執行識別任務，與前述『個體識別』過程類似；
研究結果：
為了降低雜訊干擾，作者使用一種基於逐步機器學習的去噪方法（即AROMA-ICA）對fMRI數據進行了嚴格的清理，提高了信噪比，並且減少了其對頭動（圖1a）和年齡(圖1b)的依賴程度；對每一次fMRI掃描((WM, ER, RS)，使用全腦功能圖譜（圖1c）來評估功能連接；
接著，按照Finn等人提出的連接體指紋法，反覆迭代來識別個體（圖1d）；例如，使用一個被試的WM連接文件（訓練），嘗試在797個被試的ER連接文件中識別出該個體（測試；機率：0.125%）；這個過程按照如下方式重複：每個被試都被當做目標個體一次，並且遍歷所有可能的訓練和測試集組合（WM-ER、WM-RS、ER-WM、ER-RS、RS-WM、RS-ER）。
圖1 a和b體現出了細緻的數據清洗帶來的數據信噪比的提升，
a中是對頭動雜訊的清洗，
b中是對年齡相關效應的清洗。
C展示了作者使用的ROI圖譜分布位置，
d圖示化了作者進行連接體指紋構建的計算方法
補充圖1 圖a展示了性別效應上年齡和頭動的關係，圖b展示了性別效應上年齡和tSNR值的關係，c和d展示出了對性別和頭動數據剔除後，連接特異性數據在不同性別及不同的臨床癥狀被試上體現出的變化一致性。
本文成功地跨任務識別出個體，對於每個訓練集和測試集的組合，識別的準確性都高於機會概率(圖2a，所有P< 0.0001, 10,000個置換測試中沒有一個超過真實值)。接下來，對每個被試所有識別任務的識別精度進行平均，得到的測量值稱為連接體特異性，因為它反映了一個人的連接體在多大程度上區別於其他群體；本文使用一般線性模型對這一指標進行了統計分析，這些模型考慮了頭動的平均值和標準差，以及時間訊號雜訊比。
連接體特異性隨著年齡的增長而明顯增加(圖2b,c)，特別是在典型的青春期(斜率峰值為14.5±1.8歲)；而且有明顯的性別二態性，與同齡女性相比，年輕男性表現出延遲的顯著性(圖2b,c)。頭動平均值和標準差的顯著性表明，頭動顯著影響了數據識別個體的能力（圖2b)。然而，這些變數並不能簡單地解釋觀察到的連接體特異性的神經發育模式(補充圖1-4)。在此之外，本研究利用獨立成分分析獲取腦網路進行相似分析，得到了相似的結果(補充圖5)。
如果您對腦網路及機器學習方法感興趣，請直接點擊以下文字：
圖2 a中展示了不同任務對個體其他任務的個體識別率，所有類型的識別都高於機會概率（這個數據的機會概率是比較低的）。
b中展示了線性模型中不同的變數對於結果預測的貢獻能力，可以看出頭動和年齡確實一定程度影響了統計結果。
在c中，連接體特異性隨著年齡提升而變高，其不受性別的限制
補充圖5作者在驗證性的ICA分析結果中，獲得了與ROI分析中相同的結果，這裡a，b，c反應的數據和上圖一致，圖d反應了ICA分析中對被試的臨床特徵對性別特異性影響能力，同樣是隨著年齡不斷上升的
腦功能連接體成熟模式提出的一個有趣問題是:神經發育的連接體特異性是否對腦功能障礙敏感。為了證實研究結果的臨床相關性，根據臨床癥狀評分構建四個亞組：在所有臨床癥狀域具有低評分的健康對照組(N= 153)，和相應癥狀增加的三個患者組，包括注意力缺陷障礙組(ADD,N= 107)，精神分裂症前驅癥狀組(SIP, N = 103)和抑鬱組(DEP,N = 85)。
考慮到臨床各領域癥狀的預期共現性，作者利用主成分分析（主成分分析往往用來進行數據降維，作者這裡的做法不僅僅是為了降維，還希望從數據特徵中抽離出在四個組別中具有最大特徵共性的數據表達）計算了一個跨越所有臨床域的普遍的精神病理學因素。根據產生的第一個因子(gF)，形成了一組137個人，在所有臨床領域的癥狀都明顯增加。
圖3
在估計的年齡曲線中有一個顯著的模式(圖3a)。在兒童到將近14歲之間，連接體特異性在組間沒有差異；在青春期期間，癥狀增加組與對照組相比，成熟率明顯延遲。而且在成年早期的抽樣年齡結束範圍內，他們也沒有趕上健康的同齡人。通過對9個子網路水平的檢測發現，在內側額葉、額頂葉、默認模式和運動網路上存在相似的組間差異模式(圖3b)。
為了避免潛在的群體選擇偏見，作者直接檢驗了所有個體的癥狀評分和網路連接體特異性之間的關聯。結果發現連接體特異性與gF組在全腦網路、默認模式網路、運動網路和視覺I網路中存在顯著關聯，以及與DEP組在默認模式網路、運動網路和視覺I網路中存在顯著關聯（補充圖6）；所有的顯著關聯都表明隨著癥狀評分增高，被試的連接體特異性降低；
補充圖6 在圖中，所有用深紫色標出的是顯著性小於0.005的，淡藍色是小於0.01的，黃色是小於0.05即邊緣顯著的
促進在隊列中識別出個體的能力有兩個核心方面：
1.個體連接跨任務的穩定性，
2.個體連接與隊列其他個體的差異性。補充圖7表明了圍繞核心連接體骨幹的穩定的發育模式，不能歸因於數據品質的差異（補充圖8）；相反，隨著年齡的增加，個體連接強度穩定性也隨之增加，造成了被試間連接重疊減少，從而增加了大部分網路連接中的個性化（補充圖9）；此外，在網路層次上，針對跨任務穩定性和個性化進行多元估計，結果發現穩定性和個性化密切相關（補充圖10）；
補充圖7
隨著年齡的增長，內部網路體系結構在運行過程中趨於穩定。大腦功能連接體的基礎是一種內在的網路結構，這是靜止狀態和任務態所共有的；
（a）PNC樣本中RS、WM和ER的平均連通性矩陣；
（b）與276名健康成年人的平均靜息狀態連接性進行比較；來自PNC的連接體和比較樣本之間的重疊是很明顯的；
（c）連接體發育中的成熟模式，將PNC樣本分成六個年齡組，每個組133名受試者，並平均每個隊列的靜息狀態連接。
（d）各年齡組在不同運行(RS、WM和ER)的差異中的成熟模式。
補充圖8
補充圖9 a展示了隨著年齡增加，在不同任務中識別出個體特異性的穩定性的增加，b展示了年齡增加使得被試間相同連接方式的ROI重疊減小
補充圖10 圖中展示出年齡和個體特徵化的相關在不同的ICs成分下表現出高相似的穩定性
而且，當在線性模型中一起考慮時，兩者對連接體特異性都有很大貢獻，並且在某些網路中仍然與gF有一定的關聯（補充圖11）。因此作者推斷，隨著年齡的增長，跨任務穩定性的提高可能反映了一個神經發育過程，該過程涉及網路的個人調諧，以達到為個人提供最大跨任務一致性的特定配置（例如，允許有效的任務切換和適應環境變化），從而潛在地增加了大腦功能連接體的個性。一個人適應環境的能力和處理與環境變化有關的不同經驗的時間動態可能會形成個體的個性差異，這也可能是解釋為什麼發育軌跡在成年早期趨於平穩的原因之一。本研究結果可能會為已知的心理健康基因-環境相互作用提供一個神經視角。未來研究從基因-環境相互作用的角度整合連接體特異性來揭示連接體發育中個體變異的來源是必要的。
補充圖11 不同網路中連接體特異性和gF統計模型的穩定性表示
總結：
總而言之，本文在大腦功能連接體的特異性中發現了不同的神經發育軌跡。隨著青春期的劇烈變化，人類大腦連接體進化成一個穩定的和個性化的指紋特徵。青春期是大腦發育的敏感時期，在此階段，大腦具有強大的可塑性、環境適應性和社會融合能力，同時也更加脆弱。引人注目的是，本文初步證實這段分化期的延遲與心理健康問題有關，較弱的連接體特異性反映了較高程度的癥狀負荷。這些發現證實了最近有關精神疾病神經發育來源的行為、認知、神經和遺傳學證據，並強調了在青春期大腦發育可塑性中壞的一面。考慮到青春期的持續時間逐漸增加和全球兒童和青少年心理保健供應不足，迫切需要對腦功能失調的生物洞察，以早期發現和干預精神障礙。
