Nature封面：癌症研究重大突破，揭開腫瘤轉移之謎

• 2019 年 10 月 6 日
• 筆記

轉載自BioWorld公眾號

大多數類型的癌症是致命的，因為腫瘤細胞離開了它們生長的主要部位，並發生了轉移。癌細胞是否會轉移不僅取決於細胞本身，還取決於遠處被稱為轉移生態位（metastatic niche）的微環境。

在轉移生長的早期階段，癌細胞產生一個局部腫瘤微環境(轉移生態位)，這與正常組織結構不同，是支援腫瘤細胞轉移生長的關鍵。

轉移生態位可是說是適宜腫瘤細胞生長的沃土，但只有一小部分癌細胞能到達那裡並成功地生存和增殖下去。然而，輔助腫瘤細胞在次生部位生長的早期過程仍不為人所知，部分原因是缺乏合適的工具來分析這些事件。

2019年8月28日，英國弗朗西斯克里克研究所和劍橋大學的研究人員在 Nature 雜誌發表了題為：Metastatic-niche labelling reveals parenchymal cells with stem features 的研究論文。並被選為本期 Nature的封面論文。

該研究描述了一種創新的體內標記方法（mchry -niche標記系統），用於識別和分離與剛剛遷移到次生位置的癌細胞密切接觸的罕見正常細胞。這種方法有助於闡明轉移生態位中轉移細胞和鄰近正常細胞之間的早期直接相互作用。

Ombrato等人對小鼠乳腺癌細胞進行設計，使其表達一種熒光蛋白，該蛋白含有一段脂質滲透性氨基酸殘基區域，能夠進入細胞。緊接著，研究人員將這些細胞注入小鼠的尾靜脈。癌細胞隨後在肺組織的一個部位定植，這個部位被稱為轉移生態位。腫瘤細胞釋放的熒光蛋白被鄰近的健康肺細胞吸收。

研究人員使用顯微鏡進行了直接原位分析，去評估這些轉移生態位的健康細胞。然後取出肺組織，脂質滲透熒光蛋白的存在使這些細胞得以分離和分子表徵。這一資訊使研究人員能夠在體外進行功能測試，以研究這種類型的健康細胞如何影響腫瘤生長。

對肺組織的分析顯示，位於癌細胞五層細胞距離以內的健康細胞吸收了這種蛋白質，從而能夠對與腫瘤生長新部位密切接觸的健康細胞進行特異性分析。Ombrato等人注意到，肺癌細胞的數量與相鄰的細胞數量之間存在直接的相關性。這些鄰近的細胞包括免疫細胞，眾所周知，免疫細胞有助於乳腺癌細胞在肺部的定植。

以前的研究使用其他技術來識別惡性腫瘤附近的細胞，例如，標記那些專門吸收腫瘤細胞釋放的囊泡的細胞。Ombrato及其同事的技術優勢在於，它提供了一種方法來標記可能存在於轉移部位附近的任何類型的細胞。

但是，由於脂質滲透熒光蛋白在受體細胞中僅在48小時左右是穩定的。因此，該方法允許評估隨著時間推移在轉移部位發生的初始變化，但不適合長期跟蹤。

作者指出，包圍侵入乳腺癌細胞的正常肺細胞屬於一種稱為肺泡2型(AT2)細胞譜系。轉移細胞受益於這種微環境，Ombrato和同事的觀察表明，在體外與肺上皮細胞一起生長的癌細胞具有很高的增殖率。

作者在侵襲癌細胞附近發現的AT2細胞也具有一種相對未分化的肺細胞的特徵——幹細胞。在肺中，大多數AT2細胞完全分化，只有一小部分表現得像幹細胞。這些癌細胞是傾向於定位在肺幹細胞附近，還是將這些細胞聚集到附近? 或者，癌細胞是否會驅使鄰近分化的AT2細胞發生幹細胞樣的命運?

為了研究這些可能性，Ombrato和他的同事研究了用AT2細胞體外培養的癌細胞。這表明，與沒有癌細胞生長的AT2細胞相比，癌細胞的存在增強了AT2細胞作為幹細胞的功能，併產生各種類型的分化肺細胞。

為什麼一種特定類型的癌細胞會優先遷移到一個特定的初始繼發部位（比如骨髓或肺）？雖然這一關鍵問題尚未得到充分回答，但是Ombrato和他的同事的方法對於解釋這個關鍵問題有很大的希望。

確定研究人員在小鼠身上的發現是否與人類癌症有關將是非常重要的。Ombrato等人在含有轉移性乳腺癌細胞的人類肺組織樣本中發現，腫瘤附近的肺上皮細胞表達的與增殖相關的蛋白水平高於遠離腫瘤侵襲部位的肺上皮細胞。了解這種分裂細胞如何支援乳腺癌生長的分析是未來研究的重要領域。