Nature Medicine：鉛暴露風險和家庭收入與兒童大腦發育結果的關係

• 2020 年 2 月 24 日
• 筆記

社會經濟因素會影響大腦的發育和結構，但大多數研究都忽略了在這個過程中損害發育的神經毒性環境帶來的損傷，如鉛暴露（在我們之前的解讀的文章中，一篇多溴聯苯醚的化學神經毒素對兒童的閱讀網絡的發育產生了不良影響。感興趣的可點擊：

Environment International：兒童閱讀網絡的功能連接與其產前接觸的多溴聯苯醚濃度有關

越來越多的研究發現在生活環境中的神經毒素的暴露與兒童的腦發育損傷存在顯著關聯，這可能也為環境是如何影響人類的發展軌跡提供了可靠的研究路徑）。已經有不少研究發現，兒童接觸可測量的最低濃度的鉛，也會對認知發展的產生影響，但我們仍舊不知道它對兒童大腦發育的影響。

來自南加利福尼亞大學的研究者檢查了9712名9-10歲兒童的大腦結構、認知、鉛暴露風險和社會人口特徵之間的橫斷面關聯。在這裡，作者的研究結果顯示，生活在高鉛風險的人口普查區的低收入家庭的兒童的認知發展比高收入家庭兒童的認知發展的負面關聯更強。隨着暴露風險的增加，來自低收入家庭的兒童表現出較低的認知測試分數、較小的皮層體積和較小的皮層表面積。減少與鉛暴露風險相關的環境損害可能會給經歷更多環境逆境的兒童帶來更大的好處，進一步了解與高鉛暴露風險相關的因素將對改善兒童的這種腦發育結果至關重要。本文發表在Nature Medicine雜誌。

研究背景：

兒童對鉛環境的接觸與較低的認知功能和社會經濟地位有關。血鉛水平升高的11歲兒童在27年後其社會地位相對於其父母的地位有所下降。血液、骨骼或乳牙中高濃度的鉛與智力功能(即使是非常低的水平)、青少年犯罪和犯罪活動以及神經精神疾病的發病機制有關。2012年，美國國家毒理學計劃(National Toxicology Program)得出結論，血鉛含量高於5 µg dl−1的人，其智商(IQ)、學習成績可能下降，更可能存在注意力問題和問題行為。社會經濟地位(如家庭收入)也會影響大腦發育和認知功能。過去的研究表明，大腦的總體容量與智力呈正相關，高收入家庭的孩子比低收入家庭的孩子擁有更多的灰質。家庭收入的小幅增加導致最貧困家庭的兒童皮層表面積的增加比例大於收入較高家庭的兒童。此外，家庭收入與神經認知和學術能力之間的關係是由大腦結構調節的。然而，這些先前的研究並沒有考慮到鉛的接觸，鉛在低收入家庭的兒童中經常升高。重要的是，動物研究表明，斷奶後的暴露於營養豐富的環境中的老鼠可以減輕斷奶前和斷奶後在鉛暴露環境中受到的影響，而在營養貧乏的環境中則受到明顯鉛暴露影響。

因此，鉛暴露的神經毒性作用可能會在低收入兒童中加劇，因為他們更可能無法接觸到豐富的環境。

兒童早期接觸鉛與青年男子24、25歲時額葉灰質體積減少和青年男女白質連接中斷有關，但這些研究中的血鉛濃度遠遠高於同期兒童。考慮到這些研究分析的是兒童時期的鉛暴露，預測的是成人時期的大腦結構。因此，我們對今天正在發育的兒童和青少年的鉛暴露對大腦結構的影響知之甚少（可以說幾乎沒有）。因此，本研究試圖在青少年大腦認知發展(ABCD)研究中，量化地理編碼的鉛暴露風險與家庭收入對兒童大腦結構和認知功能的影響。作者假設高鉛暴露風險和低收入家庭的孩子大腦結構和認知功能呈負相關，而低收入家庭的孩子這種相關性更強。

研究方法：

ABCD研究是一項10年的大型縱向研究，涉及美國21個數據收集點。該隊列研究成功招募了超過11,800名9-10歲的兒童。ABCD隊列的人口統計數據(表1)與美國社區調查非常一致。作者的數據來自最近的2019年4月發佈的ABCD 2.0數據，其中包括11875名兒童的數據。對於感興趣的變量(補充表1)，有9,712名兒童的完整數據。目前，還沒有來自ABCD隊列的血鉛數據。研究地點獲得了當地IRBs的批准。雙方家長均提供書面的知情同意;每個孩子都提供了書面同意。在數據收集和分析過程中遵守了所有的道德規範。

表1 ABCD數據的人口學統計表

補充表1 本研究所感興趣的變量

鉛暴露和血鉛水平升高的數據：

作者根據全國鉛風險指標地圖，為每個ABCD參與者的人口普查區獲得地理編碼的鉛風險評分。這些風險估計是由華盛頓州衛生署(WashingtonState Department of Health)為美國72,305個人口普查區所做的風險估計（圖1a），還反映了美國社區調查(American Community Survey)得出的兩項人口普查區價值加權總和的十分位數:家庭年齡和貧困率，這是鉛暴露的兩種良好關聯。在鉛風險估計中，住房年齡(0.58)比貧困率(0.42)的權重更大。

作者使用廣義混合效應模型(二項分佈，logit方法)來確定鉛含量與血鉛含量之間的關係。包括了13個州和2個城市的普查血鉛水平(補充表2)。公開的血鉛數據通常是根據被測個體的數量和那些顯示血鉛水平升高的個體的數量來提供的(例如，5µg dl−1)。然而，為了最小化這些計數數據的潛在分散問題，以及為了更有效地控制被測兒童總數，在升高的總數下，每個計數數據(被測數量，升高的數量)由測試結果重新編碼:0(未升高)或1(升高)。固定效應結構包括總體截距(即全局均值)和鉛暴露風險(集中的、連續的)。隨機效應結構包括每個州/城市的隨機截距和斜率(作為鉛風險的函數);按州/城市劃分的截距和斜率被限制為不相關變量。用MATLAB進行數據分析。

補充表2 血鉛數據庫表

ABCD數據集

根據基線ABCD數據，作者使用了NIH工具箱和大腦結構測量(全腦皮層厚度、表面積和體積)中未校正的綜合標準分數。在ABCD研究中使用了NIH的工具箱，因為它們協調了NIH資助項目之間的數據收集，從而促進了交叉研究的比較。這些測試的樣本年齡在3歲至85歲之間，包括一組標準化的認知測試（使用平板設備進行），與其他認知功能的標準化測試相比較，該測試證明了它們在評估一般智力功能方面的有效性。綜合未校正標準分數是在NIH的工具箱中自動計算出來的，包含了七個不同測試的表現，與公認的認知測試金標準相比，具有良好的收斂效度。

測試包括：

(1)圖片詞彙測試(3歲以上，2.0版;

(2)抑制控制和注意力測試(8-11歲，2.0版;注意和執行功能)；

(3)列表排序工作記憶測試(7歲以上，2.0版)；

(4)維度變化卡排序測試(8-11歲，2.0版);

(5)模式比較處理速度測試(7歲以上，2.0版;

(6)圖片順序記憶測試(8歲以上，表格A, 2.0版;情景記憶)；

(7)口語閱讀識別測試(3歲以上，2.0版;語言)。

作者的分析控制了年齡、性別和種族/民族，這些因素都包含在年齡校正和完全校正的NIH工具箱分數中，所以作者在這裡分析是未校正的分數。

補充圖1 感興趣變量的相關矩陣圖

統計分析：

作者使用一般線性混合效應模型來確定鉛風險、家庭收入、大腦結構和認知之間的關係，以及鉛風險在這些關係中具體佔多大比例。分析包括9712兒童完整的數據中感興趣的變量(補充表1), 如果主要居住地址是無效的和/或無法地理編碼成1-10的暴露風險得分或者如果家庭收入沒有提供(回答不知道或拒絕回答)或者如果有缺失數據性的參與者被排除在分析之外。所有的分析使用來自NIH工具箱或結構成像測量的綜合未校正分數。

第一組分析確定了家庭收入在多大程度上調節了鉛風險與認知和大腦結構之間的關係。如上所述，這些分析的因變量是來自NIH工具箱的綜合未校正標準分數、平均全腦皮層厚度、全腦總皮層表面積和全腦總皮層體積。考慮到之前在小兒成像、神經認知和遺傳學研究中的神經成像和認知研究，作者控制了以下變量：年齡、性別、父母教育程度、家庭收入和種族/民族。鉛風險和年齡(以月為單位)為中心化的連續變量。父母教育也是一個中心化的連續變量。操作上定義為父母或照顧者達到的最高教育水平，有七個層次。種族/民族是一個效應編碼的分類因素，有五個層次：白人、黑人、西班牙人、亞洲人或其他(例如，太平洋島民、多種族)。通過ABCD』s NIMH-supported Data Exploration 和 Analysis Portal兩個數據庫，家庭收入被劃分為三個類別的分類變量，(低收入:50000美元;中等收入:5萬至10萬美元;高收入:100000美元)。

為了使用更全面的社會經濟地位測量來評估鉛風險是否與大腦和認知結果相關，作者使用ADI（區域剝奪指數，主要是衡量社會資源缺失的指標，可與理解為對貧困的更全面反應）分數進行了二次分析。按照係數值在人口普查級別計算了ADI分數，按國家百分位數重新編碼(即較高的值反映更大的劣勢)，並將其離散為低(ADI: 0 – 32)、中(33 -66)和高ADI三個類別(67-100)，與家庭收入分析相比較。

與鉛風險不同的是，ADI沒有納入住房年齡。另外還提供了對鉛風險和每日建議攝入量進行比較的分析。

所有分析的隨機效應包括研究地點和家庭識別號碼的隨機截距(即一些ABCD參與者是兄弟姐妹)。當相關時，用MATLAB的coefTest函數來探測重要的交互作用。本文的統計報表採用MATLAB方差分析函數計算的F檢驗形式，反映了各因子係數的聯合統計顯著性。使用AIC比較模型的適合度(即哪個模型最好，AIC值越低，模型擬合越好)。

研究結果：

ABCD隊列和鉛暴露風險

由於內源性鉛暴露水平還沒有在ABCD參與者中進行測量，因此作者使用了通過地理編碼的鉛風險評分來評估了每個ABCD參與者（處於普查範圍中的參與者）的鉛風險水平。

在方法部分已經描述過如何進行這一操作的，因此不再贅述。作者發現，40.8%的ABCD兒童接觸鉛的風險較低(鉛風險小於等於3;n = 3,967)， 31.8%的兒童生活在中度風險區(大於4小於7的地區;n = 3,088)和27.4%的人生活在高危地區(大於8的地區;n = 2657)，見圖1c。

在13個州和兩個城市中(補充表2)，血鉛水平升高與較高的鉛風險顯著相關(非標準化回歸係數(b) = 0.32, F(1,3,886,935) = 39.52,P < 0.001)，表明鉛風險是內源性鉛暴露的有效指標（圖1b）。這也說明了，作者使用地理編碼的鉛風險評分來進行評估是有效的。

圖1 鉛暴露風險得分在人口普查區域的表現

鉛暴露風險，認知和大腦結構的關係

認知能力通過國家衛生研究院(NIH)工具箱的總未校正綜合標準分數計算而來。認知測試得分在高收入水平下顯著升高(F(2,9,699) = 49.62, P < 0.001)，而在高鉛暴露水平下顯著降低(F(1,9,699) = 4.70, P = 0.030)，見圖2。同時，家庭收入和鉛暴露水平的交互效應顯著(F(2, 9,699) = 7.34, P = 0.001)）。具體而言，鉛風險與認知測試得分之間的負相關在低收入組中顯著(P < 0.001)，但在中高收入組中不顯著(P=0.127)。此外，雖然低收入組的平均(95%置信區間)認知測試得分比高收入組低9.0%(CI，8.6%，9.5%)，但生活在鉛含量最高地區的低收入組(鉛含量= 10)的認知測試成績額外下降了3.1% (CI，2.2%，4.0%)。這說明，鉛暴露風險高的地區，窮困兒童的認知受損可能是更加嚴重的。

圖2 鉛暴露風險和認知的顯著相關

本次研究中是的腦結構數據是使用FreeSurferv.5.3.0獲得ABCD參與者的T1加權磁共振成像體積，皮層厚度、皮層表面積和皮層體積。鉛風險對皮層厚度、表面積和體積無主要影響(P>0.699)，但收入對這些指標有主要影響(厚度:F(2,9699) = 3.07, P = 0.047;表面積:F(2,9699) =11.00, P < 0.001;體積:F(2,9699) = 16.50, P < 0.001)。正如預測的那樣，存在顯著的家庭收入和鉛暴露風險的交互作用，即大腦結構和鉛風險之間的關係因家庭收入而異，皮層表面積(F(2,9,699) = 3.95, P = 0.019)和皮層體積(F(2,9,699)= 3.03, P = 0.048)，而皮層厚度(F(2,9,699) = 1.46, P = 0.232)。具體來看，在皮層表面積方面，低收入組的鉛中毒風險斜率顯著小於0 (P = 0.033)，而中高收入組的鉛中毒風險斜率為0 (P = 0.101)。低收入組的平均皮層表面積比高收入組低4.5%(CI，4.1%，5.0%)，但生活在最高鉛中毒危險區的低收入組兒童的皮層表面積比低收入組平均多減少2.1% (CI，1.3%，2.9%)。

在皮質體積方面，任何一組的鉛風險斜率與0無顯著差異(低收入組:P =0.060;中等收入:P = 0.255;高收入組:P =0.369)，但低收入組的斜率與中、高收入組顯著不同(P= 0.039);中等收入組和高收入組之間沒有差異(P = 0.770)。雖然低收入組兒童的皮質體積與高收入組相比減少了5.6%(5.2%，6.1%)，但生活在最高鉛中毒危險區的兒童，低收入組的平均皮質體積要比高收入組小9.6%(8.1%，11.1%)。這說明，在鉛高暴露風險地區的貧困兒童面臨著更大的皮質平均體積的損失。

圖3 低收入家庭的兒童鉛暴露風險增加的負相關更大

註：全腦皮層表面積(a)和皮層體積(b)隨低收入父母子女接觸鉛的風險增加而急劇下降。採用線性混合效應模型進行分析，檢驗係數對T分佈的統計顯著性。年齡、性別、父母受教育程度和種族/民族被納入這項分析的協變量。

高收入和低收入人群皮層表面積(c)和皮層體積(d)差異的區域皮層頂點圖。對於每個頂點，每個收入組中生活在高鉛風險普查區(鉛風險8)的參與者的收入均從同一收入組中生活在低鉛風險普查區(鉛風險3)的參與者的收入中減去。較溫暖的顏色(黃色、橙色)代表住在高鉛區和低鉛區參與者的更大的負面差異。

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皮質體積和認知的聯繫

為了能夠了解清楚數據中的模式和腦結構個體差異的意義，作者通過一系列事後分析來確定認知和大腦結構之間的關係，以及它們與鉛風險和家庭收入之間的關係。雙變量相關分析表明，所有皮層測量指標與認知測試分數顯著正相關(P < 0.001)。皮質表面積與體積呈正相關(Pearsons相關係數(r) = 0.87)，皮質體積在認知測試得分中差異最大(厚度:決定係數(R2) =0.003;表面積:R2 = 0.036;體積:R2 =0.042)，因此這裡將皮質體積其作為認知的主要結構預測因子。

後續分析中，作者感興趣的子群體是來自低收入和高收入家庭的兒童，他們生活在低鉛和高鉛風險的人口普查區。對於每個亞組，通過簡單線性回歸分析了皮質體積與認知測試分數的關係。結果表明（圖4），對於至少經歷過一次環境傷害(即高鉛風險和/或低收入)的群體，認知測試表現與皮層體積之間存在顯著的正相關關係(低收入,高風險:標準化回歸係數(β)=1.55,P < 0.001;低收入、低風險:β= 1.47,P < 0.001;高收入、高風險:β= 0.91,P = 0.003)。而高收入、低風險組的相關是不顯著的（β =0.06, P = 0.731），這說明認知受損會隨着環境逆境程度的降低而減弱。

圖4 皮質體積與認知的正相關在高危兒童中最強

區域剝奪指數（ADI）和認知及大腦結構發育的關係

為了評估鉛風險是否與大腦和認知結果相關，我們使用了更全面的社會經濟地位測量方法，我們使用區域剝奪指數(ADI)而不是收入進行了二次分析。使用ADI替代家庭收入會使認知功能模型的擬合度變差。與家庭收入分析相比，ADI×鉛風險交互作用仍舊顯著，但更為溫和。但仍與家庭收入相似，較高的認知測試分數與較低的ADI分數(即較低的劣勢)顯著相關(F(2,9699) = 25.68, P < 0.001)。這說明，環境逆境程度無論是用個體的家庭收入還是社區的資源剝奪來衡量，都顯示出對認知測試得分的負相關關係。

類似地，大腦結構的ADI模型與數據的吻合程度也略低於使用家庭收入的模型。ADI對皮層表面積和體積有主要影響(厚度:F(2,9,699)= 0.92, P = 0.398;表面積:F(2,9,699) = 5.57, P = 0.004;體積:F(2,9,699) = 7.24, P = 0.001，但沒有主要影響的鉛風險(P0.344)或顯著的ADI*鉛風險的交互作用(P = 0.321)。這表明，ADI分數相比於基於個體的家庭收入，對個體的皮質發育的狀況的預測能力不強。

總結：

本研究的研究結果表明，兒童鉛暴露是社區預測因素的反映，如貧困率和住房年齡。然而，這裡提出的證據不應被視為暗示兒童的社會經濟環境或鉛風險狀況創造了一個不可改變的大腦和認知發展軌跡（因為這只是相關分析，而不是因果關係的研究，其次這是橫斷面研究，而不是一個歷時性的發展研究）。同時，本文還不知道ABCD隊列中兒童在鉛暴露下的實際身體負擔，但結果發現，與低收入家庭的兒童相比，來自高風險地理位置的高收入家庭的兒童表現出較少的負面的大腦受損和認知降低的結果。從這次研究可以看，兒童的發展環境對其未來的認知發展和腦結構發展存在顯著的影響，雖然我們目前還不知道這種影響在發展軌跡上是如何具體作用的，但這值得我們認真的探索下去，畢竟，兒童才是我們人類的未來和希望。每一個兒童的健康發展，是我們所有人都要去努力爭取的。

目前，ABCD協會正在探索各種方法，利用過去的醫療記錄、脫落的乳牙和血液，加強對隊列中鉛的身體負擔的測量。ABCD研究的開放數據框架將使研究人員能夠理清家庭貧困、社區貧困和鉛暴露對兒童和青少年大腦動態、認知和行為發展的影響。