Lancet經典：植物人意識狀態的床邊檢測
- 2019 年 12 月 17 日
- 筆記
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被診斷為植物狀態的病人在生理上有周期性的覺醒，但他們似乎意識不到自己或周邊的環境。儘管功能性核磁共振(fMRI)研究表明，這些患者中的一部分是有意識的，但昂貴的費用和病人數據採集的困難共同導致了大多數患者難以使用該方法進行意識狀態評估，針對這些問題，來自加拿大西安大略大學和英國劍橋大學的研究者基於廉價且方便採集的腦電圖（EEG），設計了運動想像實驗任務，對植物人的意識狀態評估進行了研究，該研究結果發表在Lancet期刊上。
1、Introduction
當由經驗豐富的團隊評估時，多達43％的被診斷為植物人的患者被重新分類為（至少擁有）最低意識。但是，即使在專門中心進行了廣泛的臨床研究後，也可能存在未被發現的意識清醒的患者亞群。功能性神經影像學的研究結果質疑了植物人診斷的幾個核心原則。特別是，臨床醫生僅憑患者對外部刺激沒有明顯的行為反應可以真正認為患者對自己和周圍環境不了解的程度。例如，通過功能性MRI（fMRI），Owen及其同事發現，一個看起來完全是植物人的患者意識到並能夠調節她的血氧水平依賴性（BOLD）反應來執行各種心理想像任務。使用相同的技術，Monti及其同事顯示，處於植物人狀態的24位患者中有4位（17％）有意識地意識到並能夠在fMRI掃描儀中可靠地完成這些任務。此外，儘管無法在床旁進行任何功能性交流，四名患者中的一位仍可以通過調節其功能磁共振成像反應來回答是和否問題。這些發現證實，有一群病人符合植物人的所有行為標準，但仍然保持一定程度的潛在意識，而這種潛在意識是無法通過行為評估來發現的。
在這個病人群體中使用fMRI面臨巨大的困難。除了成本等問題外，當病人被轉移到功能磁共振成像設備時，他們所承受的身體壓力也是巨大的。由於病人不能保持靜止，掃描結果中難以避免會出現大量的運動偽跡。如果病人的大腦中具有金屬類的植入物，則完全排除了使用fMRI的可能性。
腦電圖(EEG)通過頭皮電極測量皮層神經元群的電活動，在設備成本和維護方面都比fMRI設備便宜得多。腦電圖記錄不受金屬植入物的影響，更重要的是它可以在床邊使用。腦電圖記錄中,當病人進行運動想像任務時，會出現ERDERS(事件相關同步事件相關去同步)，即，左手運動想像時，位於大腦右半球的 C4 電極處的μ節律和β節律的能量下降；右手運動想像時，位於大腦左半球的 C3 電極處的μ節律和β節律的能量下降。通過分類技術，一個有意識的病人所做的運動想像任務可以僅根據這些腦電圖反應就能被準確地識別出來。因此，研究者嘗試研究利用該方法是否能夠穩定可靠地檢測病人的意識狀態。
2、Methods
所有病人均住院治療4-5天，且每天用CRS-R量表進行評估。這個量表是用來區分植物狀態和最小意識狀態，它包括6個分量表，分別涉及聽覺、視覺、運動、眼球運動、交流和覺醒功能。
研究者將腦電圖任務分成兩個部分，分別是右手想像任務和腳趾想像任務。根據評估時的情況，所有患者每一種運動至少完成四組(範圍從四到八組)實驗，所有對照組被試完成六組實驗。實驗順序是偽隨機的，因此相同類型的想像任務不可能同時出現超過兩次。每次實驗都會出現聽覺引導信息，對於右手和腳趾想像任務:「每次聽到一聲嘟嘟聲，試着想像你正在把右手捏成拳頭，然後放鬆它/擺動雙腳上的所有腳趾，然後放鬆它們。做完這個任務後，注意你肌肉的感覺。」 實驗說明結束5秒後，雙耳同時連續呈現15個純音(600 Hz 60 ms)，間隔為4.5-9.5秒(通過MATLAB編程，刺激計算機在每次實驗中隨機選擇間隔)。每一組實驗結束後下一個下一組實驗開始前有1-2分鐘的短暫休息。所有對照組都完成了一項與病人完全一致的實驗任務，在整個過程中，刺激計算機被編程為每個健康被試隨機選擇任務完成的順序。
實驗使用了129通道和257通道的兩種電極帽，為了使患者之間的通道數量相等，從257個通道的電極帽中選擇129個通道對應於129個通道的電極帽。這一步驟確保使用相同數量的腦電特徵對運動想像任務進行分類。研究者對數據進行1-40hz的帶通濾波，將數據分成5.5s的epoches(包括純音前的1.5 s)，取純音前500ms的數據進行基線校正。研究者檢查所有通道並替換壞通道 (壞通道定義：方差> 250；替換方法:插值)。
患者的用於實驗分析的trials數量在60-202之間，中位數為114，研究者從原始的129通道電極中選擇了運動區域上方的25個電極(覆蓋了從C3到C4的中央區域[圖1])來進行單次試驗分類，因為與運動想像相關的活動發生在頭皮的這個區域。
圖1用於分類的25個電極的頭皮位置
對每個被試，用預處理後的數據訓練一個線性支持向量機分類器，用來對右手想像或腳趾想像進行分類。每次試驗中，在運動皮層選取25個電極，將其腦電數據降採樣至100hz。在每個計算,研究者計算μ(7 – 13Hz),low-β(13 – 19Hz ),middle-β(19-25 Hz),和high-β(25 – 30 Hz)共4個頻段的能量值並取對數。然後將純音後0.5s到3.5s之間的所有頻帶功率值對數通過通道連接起來，用於構建特徵向量，研究者使用交叉驗證來識別所有數據集的分類器泛化錯誤。
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3、Results
研究者評估了16例處於植物人狀態的患者(表1)，非創傷性損傷患者的年齡顯著大於創傷性腦損傷患者(p=0.02)，創傷性腦損傷患者的中位年齡為29歲(範圍為14-45歲)，而非創傷性腦損傷患者的中位年齡為44歲(30-63歲)。對照組的中位年齡為25歲(範圍21-31歲)，無神經障礙。昏迷時間(p=0.13)和CRS-R評分(p=0.20)兩組間差異無顯著差異。在4-5天的住院時間裏，沒有任何病人表現出與植物人診斷不一致的行為結果。16名患者中有3名(19%)在使用EEG評估後能夠遵循指令達到可檢測的程度，這3例患者的分類正確率為61% ~ 78%(平均70%)。在基線期（每次提示音前500毫秒；平均56％；所有p> 0.05），三位患者的EEG無顯著差異。三例數據每段提示音後的分類準確度均顯著高於基線期（p <0.01）。
表格1患者統計資料和腦電圖分類準確性
5例創傷性腦損傷患者和11例非外傷性腦損傷患者中分別有2例(40%)和1例(9%)能夠對實驗任務作出積極響應。在創傷性腦損傷和非創傷性腦損傷組之間的分類準確率沒有顯著差異(平均分別為48%和52%；p=0.96)。12名健康對照者中有9名(75%)的腦電圖數據能夠進行任務識別，這9名被試的正確率在60%到91%(平均68%)之間，而剩下的3名被試的腦電圖只能被分類在44%到53%之間。
逐步多元線性回歸分析方法也被用於患者意識的狀態的分析，分析了患者的受傷時的年齡(月)，受傷時間(月)、CRS-R評分、原因(外傷性或非外傷性腦損傷)等指標，但沒有取得顯著結果；基於這些指標的二元邏輯回歸分析方法同樣也沒有取得顯著結果。這些結果表明，根據病人的臨床指標來預測患者是否能夠執行想像任務是不可行的。
4、Discussion
三名被專家評估為完全處於植物狀態的患者被發現能夠持續地根據指令執行相關運動想像任務。研究者的研究結果表明，這種基於腦電圖方法可以識別植物人患者的潛在意識，其準確度與其他檢測方法相當（如fMRI），且該方法具有廉價便攜的優點。研究個體的臨床病史對他們能否跟隨指令進行運動想像任務的能力沒有影響。
基於行為觀察的標準臨床評估是主觀的，功能磁共振成像研究的結果表明，在行為評估後被診斷為植物人的患者中，高達17%(4/23)的患者能夠被檢測到意識的存在。
圖2三名患者和一名健康對照被試對與運動想像相關的EEG信號特定頻段調製結果
為了使上述結果更具說服力，研究者從以下三個方面進行了詳細說明：
1）病人與運動想像相關的頻段需要被調製，且其空間分佈要與正常人進行運動想像時一致，如圖2所示；
2）對於被正確識別的運動想像任務，它們的必須具有一致的時域和頻域特徵，但這些特徵又存在差異可以用於運動想像任務分類；
3）腦電數據的分類正確率在二項分佈檢驗中要具有顯著性。
那麼這些大腦活動模式是不是患者的意識的表現？還是其他因素誘發的？研究者認為是患者意識的表現，任務指令在每一組15個提示(短音調)的開始時發送一次，這些提示表示運動想像任務的開始，這些提示不包含任何關於將要執行的任務的信息。四分之三的對照組被試在完成這項運動成像任務時腦電圖有顯著的結果，然而，當這些人被指示不要服從命令時，沒有人得到顯著結果。顯然，被試在聽指令時產生的任何大腦自動反應都不足以讓他們在執行任務時有顯著表現。對於患者組中的3名病人，在任務提示前並不能實現分類識別，這也進一步說明所有任務相關的大腦活動發生在提示之後，因此研究者任務病人是根據提示信息進行了相關的想像任務執行。
此外，研究者又討論了這些被試被誤診的原因，認為並非是由於醫生的失誤造成的，而是由於現有的標準並不能全面反映病人的意識狀況。那麼對於這種沒有明顯的行為特徵又具有意識的患者該怎麼診斷呢？研究者認為，並不能僅僅根據能否產生預期的腦電反映來確定意識狀態，該文中的實驗任務的指令依賴許多認知功能，包括續注意力、反應選擇、語言理解和工作記憶等，所有這些功能都是自上而下認知控制的各個方面，通常與意識相關，並可能成為其特徵。未來的研究應該進一步確定這部分患者的剩餘認知能力，以及他們對命令遵從的能力。然而，本研究結果表明，功能性神經成像——尤其是腦電圖——比現有的臨床評估方法更適合提供這種特徵。
對於患者和對照組的顯著分類精度差異，研究者認為有以下幾個原因。首先，患者未經過運動想像訓練，訓練能夠顯著提升運動想像能力。其次，注意力或工作記憶能力的差異可能在患者組分類準確性的差異中起作用。
對於3名正常被試沒有取得顯著的分類效果，研究者認為一方面可能是由於沒有進行反饋訓練，另一方面，即使進行反饋訓練，一些健康的個體也可能無法進行可靠的分類（即所謂的腦機接口盲（brain–computer interface illiterates））。因此，研究者認為，即使不能取得顯著分類效果我們也不能認為該患者沒有意識。
該研究結果表明，對指令的一致反應不必表現為行為，也可以根據EEG信號進行準確識別。該技術的成功也為該類型患者組的腦機接口或簡單，可靠的通信設備的開發鋪平了道路。這樣的設備將基於不同精神狀態的映射（例如，患者想像右手運動代表是，而腳趾運動代表否）提供一種形式的外部控制和交流。EEG提供的自由度可以使這項技術超越二進制響應，從而基於多種形式的心理狀態進行分類，使通信方法在功能上更具表現力。對這些形式的心理狀態進行實時分類的影像技術的發展將實現與一些患者進行常規的雙向通信，使他們能夠分享有關其內在世界，經歷和需求的信息。
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